MicroRNA调控衰老血管新生及血管修复的机制研究

Impaired vascular repair/angiogenesis is a major clinical problem in aged patients that often leads to ischemic peripheral artery and cardiovascular diseases. Recent studies have focused on strategies to improve aged cells’ angiogenesis capability and subsequent tissue repair. Our central hypothesis is that the microRNA miR-34a retards angiogenesis in aging by directly inhibiting the GCH I mediated oxidative stress and activating inflammasome, resulting in excessive oxidative stress, declined mitophagy, decreased telomerase activity, and accelerated senescence. The major significance of this study is that it will determine how miRNAs regulate angiogenic functions during aging. Once such knowledge is gained, it is possible that new modalities may be developed to therapeutically rescue impaired angiogenesis in the growing number of aging patients today.

血管损伤修复及血管新生障碍已成为老年人中的重要临床问题。如何促进衰老细胞的血管新生及组织修复功能成为目前研究热点。内皮祖细胞（EPCs）可以归巢到缺血部位并分化为成熟内皮细胞，从而参与缺血区域的血管新生。我们前期研究发现老年EPCs 血管新生功能障碍及衰老存在miR-34a 表达增高相关、 GCH I/BH4通路的抑制、氧化应激增强、炎症复合体激活及细胞自噬下降， 然而其内在的分子机制仍未阐明。我们假设miRNA34a通过直接抑制氧化应激通路并激活炎症复合体，导致过度氧自由基产生、线粒体自噬减少及端粒酶活性降低，从而加速细胞衰老及血管新生功能障碍。本研究旨在从微小RNA及EPCs的角度研究老年化相关的血管损伤机制，为老年相关的血管损伤性疾病的细胞和基因治疗提供重要的理论依据。

本项目主要探讨血管衰老、损伤修复的调控机制，主要成果包括以下几个方面：血管新生是维持血管稳态的关键修复机制。本课题揭示了microRNAs分子调控和天然免疫介导的炎症反应在血管新生、修复及衰老过程中发挥的关键作用和新机制。.1..发现microRNAs通过EPCs调控血管新生与血管修复。.多种microRNA在EPCs细胞中通过不同的途径发挥着不同的功能。在db/db糖尿病小鼠模型中，miR-27b能够恢复EPC的功能进而促进伤口愈合。miR-27b和let-7f也可以增强EPCs细胞的线粒体功能，促进血管新生。在小鼠衰老过程中，EPCs出现功能障碍的同时miR-34a表达明显上升；在老年小鼠EPCs细胞中抑制miR-34a的表达后，EPCs体内外的血管新生能力均得到改善。.2..发现EPCs及血管衰老的新机制.老年小鼠EPCs的衰老过程明显加速，伴随着显著的端粒酶活性下降。同时，组织蛋白酶（cathepsins）不仅在糖尿病模型中的表达显著增加，而且伴随着血管衰老表达逐步上调。.3..发现HMGB1激活天然免疫系统，介导炎症反应与血管损伤.在发生有血管损伤的患者和动物模型的血浆中，HMGB1的水平均显著升高。HMGB1通过TLR4通路诱导激活炎性细胞促进血管炎症反应。