HBV对系统性红斑狼疮的保护作用及其机制

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex chronic autoimmune disease characterized by the hyperactivity of B cell, and presence of autoantibodies. Some researchers found that the prevalence of HBV infection was much lower in SLE patients. Furthermore, the clinical features of HBV infected SLE patients was distinguishable from the SLE patients, with much lower level of disease activity and autoantibody production. But till now, the potential protective role of HBV infection in SLE, as well as the possible mechanism is still unclear. The former research of the applicant found that in pristane-injection BALB/c mice, the level of renal damage, autoantibody prevalence, and cytokines related to SLE such as BAFF, were much lower than in normal control BALB/c mice. All these findings demonstrated the potential protective role of HBV in SLE immune process. The study focuses on the role of HBV infection in the pathogenesis of SLE, including inhibition of the renal damage, autoantibody production and the hyperactivity of B cell, which based on the HBV gene transfection B cell and monocyte models, pristane-injection mice models, and the HBV chronic infection patients. At the therapeutic level, analyzing the protective role of HBV infection for SLE may lead to finding new therapeutic targets and drugs for the treatment of the disease.

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是以B细胞异常活化和多种自身抗体产生为主要病理特征的系统性自身免疫性疾病。研究报道SLE患者HBV感染率明显低于对照人群，且合并HBV感染的SLE患者的活动性和自身抗体水平明显低于单纯SLE患者。但HBV对SLE是否有保护作用及其机制尚不清楚。申请者前期研究发现降植烷诱导的HBV转基因BALB/c鼠狼疮的肾脏损伤、自身抗体水平以及狼疮相关的BAFF等细胞因子水平均明显低于对照BALB/c鼠，提示HBV对SLE免疫病理进程可能具有抑制作用。本项目拟以降植烷诱导狼疮鼠、HBV慢性感染者和HBV基因转染的单核及B细胞为模型，研究HBV感染对SLE肾脏损伤、自身抗体产生以及单核细胞和B细胞异常活化等免疫病理变化的抑制作用，探讨HBV感染对SLE的保护作用及其机制，为SLE治疗靶点和新型治疗药物的研究提供实验依据。

自身抗原过度释放、自身抗体产生和大量免疫复合物形成沉积致组织损伤是系统性红斑狼疮（SLE）免疫病理核心。有报道显示合并HBV感染的SLE患者的活动性明显低于单纯SLE患者，但HBV对SLE是否具有保护作用及其机制尚不清楚。本课题通过狼疮动物模型、HBV持续感染患者自身抗体谱和自身抗原释放以及体外细胞学实验等较系统地研究了HBV对SLE的保护作用和机制。主要发现为：1.HBV对实验性狼疮的保护作用及机制：通过建立降植烷诱导的HBV转基因BALB/c狼疮鼠模型，发现HBV通过抑制自身抗体以及狼疮相关的BAFF等细胞因子产生，减轻肾脏免疫复合物沉积和损伤，2.HBV持续感染患者ds-DNA抗体水平明显低于HCV患者：ds-DNA抗体是判定SLE活动性的最重要实验室指标，也是参与免疫损伤的最关键的自身抗体。HBV和HCV持续感染者SLE相关自身抗体谱分析发现，HBV持续感染者ds-DNA抗体水平明显低于HCV患者（p=0.04）且与正常人水平无明显差异（p>0.05）,提示HBV抑制ds-DNA抗体产生。3.HBV抑制NETs释放抑制及机制：本课题发现HBV持续感染组NETs的形成释放能力明显低于正常对照组，提示HBV可能通过抑制NETs自身抗原的释放对SLE产生保护作用。体外研究显示HBs和HBx对NETs的释放无明显影响，而HBc和HBe则明显抑制NETs的释放，二者对NETs释放的抑制作用与mTOR通路活化和自噬通路抑制有关。5.HBe对单核细胞和B细胞的影响：研究发现HBe抑制U937迁移，降低其膜型BAFF表达，促进抑制性细胞因子IL-6和IL-10产生，提示其可能通过抑制单核细胞功能减轻SLE的免疫损伤。但HBe促进B细胞系Hmy2.CIR增殖和活化，其对抗体产生的影响及在SLE免疫病理中的作用有待进一步研究。6. HBV感染外周血单个核细胞机制初步研究： NTCP是新近发现的肝细胞HBV受体，是否介导HBV感染尚不清楚。我们用RT-PCR技术未检测到NTCP表达，提示HBV循非受体途径进入PBMC。.通过临床病例、动物实验和体外细胞研究表明，HBV可能通过抑制NETs等自身抗原释放、抗ds-DNA抗体产生和调节细胞因子分泌而对SLE产生保护作用。本研究不但有助于了解HBV免疫抑制的机制，也为SLE治疗靶点和新型治疗药物的研究提供了实验依据。