机体与生活方式的交互作用在冠心病发生中的作用及机制

Life-threatening coronary heart disease (CHD) is a complex human disease caused by the interaction among human body (gene, epigenetic changes, response proteins and inflammatory cytokines) and the environment (life style), however, the effects and mechanisms of these factors and their interactions in the development of CHD are still unclear so far. In order to study the roles and interactions of genetic variations, miRNAs and DNA methylation changes, response proteins, inflammatory cytokines and lifestyles in CHD development and their values in CHD risk assessment systematically, we plan to use DNA sequencing and HapMap database to uncover the association of genetic variations with the risk of CHD, and we also use Solexa sequencing, Me-DIP microarray and protein microarray technologies to find out significant changes of epigenetic and proteins between pre- and post-onset CHD patients in our prospective cohort which contains 50,000 individuals, and validate the findings in more than 5000 pairs of CHD patients and controls. The confirmation will be done in our cohort again. We will further uncover the mechanisms of previous important findings in cultured vascular epithelial cells using luciferase reporter assay of gene or miRNAs, electrophoretic mobility shift assay and methylation inhibitors. Our research will provide scientific evidence for further illustrating of CHD mechanisms, discovering of novel intervention targets, and for making prevention strategies.

冠心病是一种由环境与机体共同作用引起的复杂性疾病，但是其交互作用在冠心病发生中的作用和机制仍不清楚。在已建立的5万队列人群中，结合5000多对冠心病病例对照，我们将使用DNA测序和结合HapMap资料，在病例对照中发现遗传变异；使用Solexa测序技术、Me-DIP和蛋白质芯片在队列中冠心病患者发病前后的自身对比去发现miRNAs、DNA甲基化、应答蛋白、炎性细胞因子的特征性改变，并将上述的重要发现在病例对照中进一步验证和在队列人群中证实，系统地研究遗传变异、表观遗传、应答蛋白和炎性细胞因子、生活方式及它们间的交互作用在冠心病发生和危险度评价中的作用。对人群研究中的重要发现，我们将采用荧光素酶报告基因法、凝胶迁移实验、miRNAs报告基因法、甲基化抑制剂等在血管细胞培养实验中，进一步研究其作用机制，这些结果将为进一步阐明冠心病的发生机制、发现干预新靶点和制订预防对策提供科学依据。

严重威胁人类健康的冠心病是环境（生活方式）与机体共同作用的结果,但作用及机制仍不清楚，尚缺乏有效的预防对策和措施。本项目将前瞻性队列和病例对照等方法相结合，采用现代生物学技术，探索和确认冠心病危险因素及其发病机制，为冠心病的预测预警和治疗提供科学依据。首先，建立了东风-同济队列并进行了高质量的随访，随访率达到了96.2%；其次，生对活方式包括睡眠、午睡、饮用绿茶、饮酒等与冠心病发生的关联性研究，并发现了这些因素与冠心病发生发展之间的管理；第三，对环境因素血浆多种金属水平与冠心病发病风险关联研究，发现冠心病风险与基线的血浆钛、砷浓度呈现正相关的剂量反应关系，与血浆硒负相关，此外，发现硒与钛、砷的交互作用，硒减弱钛、砷和冠心病的发病风险，这些结果对于预防对策的制订具有重要意义。第四，对代谢成分在冠心病、糖尿病发生中的作用进行了探讨，采用巢式病例对照设计，检测基线血浆样本中166种脂质和53个代谢物的水平，本研究发现了血浆中5个脂质代谢物水平与冠心病发生风险的增加显著相关，且此关联相互独立，并能够显著优化冠心病风险的预测。最后，对冠心病发生机制进行研究，发现Osteopontin与CRP结合提升对ACS发病风险的预测能力；而表观遗传、遗传因素在冠心病发生中起着重要作用。