基于GWAS发现的遗传变异及其与环境因素的交互作用与冠心病发生

冠心病是一种遗传和环境共同作用导致的多因素复杂性疾病。最近全基因组关联研究发现很多与冠心病有关的基因多态性位点，但是这些研究大多数在高加索人群中进行，而且中国人群与高加索人群有着不同的遗传背景和基因连锁关系，找到中国人群特有的与冠心病有关的基因多态性位点、探讨其与环境因素交互作用在冠心病发生中的作用及这些基因多态性位点的功能和参与冠心病的具体生物学机制成为目前的研究方向。本项目采用两阶段病例-对照关联研究策略对目前冠心病全基因组关联研究发现的多态性位点进行分型检测，对有统计学意义位点所在区段或基因通过再测序找到与冠心病有关的多态性位点并进行基因功能研究；同时采用流行病学调查收集详尽的环境因素资料，探讨基因-基因和基因-环境交互作用在冠心病中的作用。本研究有助于阐明冠心病的遗传因素及其参与冠心病可能的分子机制，对冠心病患者早期筛检和个体化干预与治疗具有重要现实和应用意义。

冠心病是一种遗传和环境共同作用导致的多因素复杂性疾病。最近全基因组关联研究发现很多与冠心病有关的基因多态性位点，但是这些研究大多数在高加索人群中进行，而且中国人群与高加索人群有着不同的遗传背景和基因连锁关系，找到中国人群特有的与冠心病有关的基因多态性位点、探讨其与环境因素交互作用在冠心病发生中的作用及这些基因多态性位点的功能和参与冠心病的具体生物学机制成为目前的研究方向。本项目采用病例-对照关联研究策略对目前冠心病全基因组关联研究发现的多态性位点进行分型检测，同时采用流行病学调查收集详尽的环境因素资料，探讨基因-环境交互作用在冠心病中的作用，为进一步探讨基因多态性位点的功能及其具体参与冠心病的生物学机制提供科学线索和依据。本研究选用20个目前全基因组关联研究发现的与冠心病有关的多态性位点进行分析，同时通过计算基因危险评分（genetic risk score，GRS）分析在中国人群中冠心病的遗传易感基因位点在冠心病发生中的累积效应并同时探讨基因-基因、基因-环境交互作用。本研究结果发现：CELSR2-PSRC1-SORT1，TTC32/WDR35，PHACTR1，CDKN2A/B，CYP17A1/NT5C2，ATP2B1，SH2B3，ADAMTS7，RASD1-PEMT和NCAN-CILP2 十个位点在中国人群中与冠心病危险性显著相关(P< 0.05)。其中TTC32/WDR35和ATP2B1两个位点为2012年在中国人群中发现的与CHD相关的新位点。另外，我们对这10个有统计学意义的的位点通过计算GRS分析基因累积效应。结果显示在调整了其他混杂因素如年龄、性别、吸烟、饮酒、体重指数(BMI)、CHD家族史、个人高血压史和个人糖尿病史等后，GRS与CHD的危险增加有显著性的关联，GRS每上升一个分数，患CHD的危险度为1.24倍(P=6.23E-18)，其中GRS ≥14的个体与GRS≤11的个体相比，患冠心病的危险增加了1.5倍以上。经过加权计算GRS进与CHD的关联研究得到了同样的结果。未发现上述有显著性意义的位点有基因-基因、基因-环境交互作用。. 本项目按照计划书内容进行科学研究，基本完成本项目研究的具体内容，并得到了有意义的科学研究结果，为以后进一步探讨基因多态性位点的功能及其具体参与冠心病的生物学机制提供科学线索和依据。