杏仁核GIPR在焦虑形成中的作用及机制研究

Anxiety disorder is a common psychiatric disease with complex pathogenesis, even the first-line drugs have the shortcoming of high recurrence rate after drug withdraw, so it is still urgent to investigate new therapeutic strategies and drug targets for treating anxiety disorder. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) is a polypeptide secreted by small intestinal mucosal cells, it is also a braingut peptide. GIP can promote the proliferation of neural precursor cells in central nervous system, as well as exert neuroprotective effects and improve learning-memory ability. Our previous data showed that GIP receptor (GIPR) was distributed widely in the amygdala and GIPR activation significantly attenuated anxiety-like behaviors in mice. Electrophysiological results revealed that GIPR agonist inhibited the increase of miniature EPSCs frequency and amplitude in the amygdala neurons of anxiety mice. GIPR agonist was also demonstrated to inhibit astrocyte activation and exert anti-oxidative effects in our previous experiment. This project firstly proposes that activation of GIPR in the amygdala produce anxiolytic effects probably through modulating synaptic transmission, synaptic plasticity and astroglia function based on our previous data. We will take behavioral, pharmacological, morphological, molecular biological and electrophysiological tests to confirm its role in anxiety and elucidate the underlying mechanisms. We hope it will provide theoretical basis for the finding of potential drug targets and developing new strategy for treating anxiety disorders through the research of this project.

焦虑症是一种常见的精神疾病，目前临床一线治疗药物存在停药后复发率高的问题。由于焦虑症发病机制复杂，新的治疗策略及药物靶点亟待发掘。肠抑胃肽（GIP）是小肠粘膜细胞分泌的多肽，也是一种脑肠肽。在中枢系统，GIP能促进神经前体细胞增殖，发挥神经保护作用，并改善学习记忆能力。我们前期研究发现，GIP受体（GIPR）在杏仁核分布广泛，GIPR激动剂能明显缓解小鼠的焦虑样行为，并具有神经保护作用。电生理记录发现GIPR激动剂能抑制焦虑小鼠杏仁核微小兴奋性突触后电流的频率和幅度，并抑制胶质细胞激活以及氧化应激作用。据此，本项目首次提出激活杏仁核GIPR受体能发挥抗焦虑作用，其机制可能与调节突触传递、突触可塑性和胶质细胞功能相关。本项目拟采用行为学、药理学、形态学、分子生物学及电生理学等技术，以期阐明杏仁核GIPR在焦虑中的作用及分子机制，发掘潜在的药物靶点，为焦虑症治疗新策略制定提供理论依据。

焦虑症是一类以机体对外在或内在刺激表现出过度恐惧和焦虑为特征的精神疾病。最近一次流行病学调查结果显示，焦虑症已成为我国发病率最高的精神疾病，终生患病率高达7.6%，给患者和社会带来沉重负担。由于焦虑症发病机制复杂，药物治疗尚未取得实质性突破，因此新的治疗策略及药物靶点亟待发掘。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是小肠粘膜细胞分泌的内源性多肽，能够促进胰岛素释放、抑制胃排空而降低血糖。GIP也是一种脑肠肽，其受体（GIPR）在中枢分布广泛，功能异常可能参与了多种中枢疾病的病理进程。本项目通过足底注射完全弗氏佐剂建立小鼠焦虑模型，综合采用行为学、药理学、形态学、分子生物学及电生理学等手段，研究边缘系统GIPR在焦虑调控中的作用及潜在机制。我们发现GIPR在中枢多个脑区均有表达，系统给予GIPR长效激动剂D-Ala2-GIP可发挥显著的抗焦虑作用，且伴随杏仁核突触传递相关分子的表达变化；但考虑到所用模型为慢性痛诱导的焦虑模型，而与杏仁核同为边缘系统的前扣带回在痛及痛情绪的调节中作用更加重要，因此我们将D-Ala2-GIP定位注射至前扣带回区域，发现显著抑制了动物的焦虑样行为和痛敏反应，而当用特异性shRNA敲低前扣带回GIPR表达后，D-Ala2-GIP的抗焦虑作用大大减弱，说明该脑区GIPR确实在慢性痛诱发的焦虑样行为中发挥重要作用。机制研究发现，焦虑模型小鼠前扣带回存在兴奋性突触传递增强、树突棘密度增大、功能可塑性增强、炎症体系被激活、氧化应激反应增强的异常情况，而D-Ala2-GIP处理组小鼠上述情况得到显著改善，D-Ala2-GIP的作用可被GIPR拮抗剂部分阻断，提示中枢GIPR的抗焦虑作用可能与其调控突触传递及神经免疫等过程有关。GIPR激动剂良好的安全性在其用于治疗糖尿病的研究中已得到证实，鉴于本项目中其展现的抗焦虑作用，针对GIPR的药物具有较好的开发前景和转化可能，有望为焦虑症的药物治疗带来新希望。