钙内流及线粒体代谢协同调控肿瘤特异T细胞凋亡介导免疫逃逸的机制研究

Activation induced cell death (AICD) of T lymphocytes may be exploited by cancers to eliminate cytotoxic T cells (CTLs). Here, we demonstrated excessive apoptosis of tumor antigen-specific CTLs infiltrated in breast cancers, while tumor-specific CTLs from peripheral blood of breast cancer patients were sensitive to FasL. To explore the mechanism of tumor-specific CTLs, we established the model of the induction of tumor-specific CTLs in vitro by co-culturing with antigen peptide-pulsed DC. During the induction process, activated T cells were switched from AICD-resistant phase to AICD-sensitive phase, but the underlying mechanism remains unclear. Through the pathway analysis of the transcription profiles of T cells, we found that calcium influx and mitochondrial metabolism may be take part in the T-cell apoptosis.In this study, we planned to explore the mechanisms underlying AICD of tumor-specific T cells and the potential of new immunotherapy target.

肿瘤细胞通过免疫抑制、免疫耗竭和诱导淋巴细胞凋亡等方式，逃避淋巴细胞介导的免疫攻击。近年来肿瘤免疫逃逸的机制研究和免疫药物开发已成为肿瘤领域的热点，但是对于具有肿瘤细胞识别功能的T细胞如何被诱导凋亡的机制仍不清楚，也尚缺乏针对这一环节的免疫治疗方法。我们预实验提示乳腺癌病人肿瘤局部的肿瘤特异T细胞大多呈凋亡状态，且外周血中的肿瘤特异T细胞对FasL敏感。为了进一步探讨其机制，我们建立了体外肿瘤特异T细胞的诱导模型，在与携带肿瘤抗原的DC共培养的过程中，T细胞的杀伤能力明显上调且被诱导的凋亡增多，而不同激活期T细胞对凋亡信号的敏感性不同的内在调控机制尚未明确。表达谱芯片提示与钙离子通路及线粒体代谢相关。在此基础上，本课题拟通过病人组织标本分析、体外诱导模型的高通量芯片、过继性免疫治疗小鼠模型进一步阐明肿瘤特异T细胞AICD的分子机制，通过靶向关键的信号节点治疗乳腺癌及增强其免疫治疗效果。

肿瘤细胞通过免疫抑制、免疫耗竭和诱导淋巴细胞凋亡等方式，逃避淋巴细胞介导的免疫攻击。近年来肿瘤免疫治疗已经成为研究热点，但其在乳腺癌中疗效较差，研究报道与肿瘤中浸润的淋巴细胞较少有关。但是其内在的机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现辅助性TH1细胞和细胞毒性T淋巴细胞(ctl)中G蛋白信号转导蛋白(RGS)1的上调降低了它们在肿瘤中的转运和生存，并与乳腺癌和肺癌患者的短生存期相关。 RGS1被II型干扰素(IFN)信号转导和转录激活因子(STAT)1信号转导上调，并通过抑制钙内流和抑制激酶ERK和AKT的激活，破坏循环T细胞向肿瘤的转运。 在过继转移的肿瘤特异性ctl中，RGS1敲除显著增加了其在乳腺和肺肿瘤移植物中的浸润和生存，并有效地抑制了体内肿瘤的生长，当与程序性死亡配体(PD-L)1检查点抑制联合使用时，这种情况进一步改善。 我们的研究结果表明，RGS1在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，并提示靶向RGS1可能为肿瘤免疫治疗提供一种新的策略。