阿尔兹海默氏症tau蛋白对皮层环路功能的调控及治疗策略的筛选

Alzheimer’s disease (AD) represents neurodegenerative disorders with cognitive impairment, which affects millions of Chinese without a cure. We found previously that mice that lack tau exhibited phenotypes of AD, including reductions of synaptic proteins, smaller brain, atrophy, and iron accumulation, which accompanied with cognitive behavioral deficits (Nat Med2012；Mol Psychiatr2016). These can be rescued by iron chelation therapy. Synaptic plasticity is the foundation of memory, and the brain region responsible is frontal cortex. Since young mice lacking tau displayed no cognitive loss (only the aged ones do), we proposed to prepare regional, inducible transgenic mice (overexpression or knockout tau), to investigate the potential function of tau in cortical circuits. We also propose to screen new compounds using the same model system. These information will help to understand the physiological function of tau in cortical circuits, and to develop new compounds for further testing.

阿尔兹海默症（AD）是认知功能渐近性衰退疾病，我国有近千万患者但无有效药物。申请人发现tau缺失小鼠脑内出现AD样神经学病变，包括突触相关蛋白减少、脑萎缩、铁离子聚集等，行为学研究发现这些小鼠出现认知及记忆功能障碍，使用铁离子螯合剂可以改善tau缺失小鼠的脑萎缩及记忆损害程度（Nat Med2012；Mol Psychiatr2016）。突触可塑性是学习记忆的基础，而前额叶皮层是认知相关高级中枢，鉴于幼年tau蛋白缺失小鼠不出现学习记忆障碍，申请人希望制备时间可控的tau敲除小鼠，并活体长时程观察tau蛋白在敲除前后对前额叶皮层突触可塑性的调控，在精细环路水平明确tau蛋白对皮层功能的调控。同时，将使用药物干预的方法，在神经微环路结构水平探索保护策略，进行新药的初步筛选。拟通过以上研究明确tau蛋白在学习记忆相关神经环路中的生理作用并以此为靶点初步进行药物研发。

阿尔兹海默症（AD）是认知功能渐近性衰退疾病，我国有近千万患者但无有效药物。Tau缺失小鼠脑内出现AD样神经学病变，包括突触相关蛋白减少、脑萎缩、铁离子聚集等，行为学研究发现这些小鼠出现认知及记忆功能障碍，使用铁离子螯合剂可以改善tau缺失小鼠的脑萎缩及记忆损害程度。突触可塑性是学习记忆的基础，我们假说tau蛋白会在早期影响神经微环路结构，铁离子螯合剂会调控受影响的微环路。1）进而本项目繁育了tau缺失YFP转基因小鼠，采用活体双光子成像、多种细胞生物学及神经生物学研究手段，系统研究发现tau蛋白会影响神经微环路，为环路水平的靶点发现提供依据。相关数据正在整理中。2）我们对另一种认知相关疾病谵妄的研究发现，tau蛋白含量和磷酸化tau蛋白含量会发生改变，且海马突触可塑性会受影响，为明确tau蛋白在谵妄后认知功能障碍中的作用提供依据。3）此外，课题组使用其他AD相关蛋白Aβ、Aη-α、Aη-β研究发现，不同蛋白的结构和神经毒性不同，为从神经环路、蛋白结构等角度筛选出新的AD关键致病蛋白，开发新的AD治疗药物提供靶点依据。4）同时，课题组通过调控tau介导的铁离子转运通路，阐明其是治疗血管性认知障碍的脑血管病之一的缺血性脑卒中的靶点（并列通讯作者及并列一作，Molecular Psychiatry，2017），为新靶点药物开发提供了理论和实验依据。