大气细颗粒物暴露引发心肌功能失常的作用和分子机制

Emerging evidence suggests that long-term exposure to high concentrations of airborne fine particulate matter (PM2.5, aerodynamic diameter<2.5 µm) increases the risk of cardiovascular diseases and induces the adverse health effects in humans. However, we are still far from elucidating the mechanism that induces the adverse effects exerted by PM2.5. We recently found that acute PM2.5 exposure activates AMP-activated protein kinase (AMPK) in cardiomyocytes and PM2.5 exposed AMPKα2-/- mice exhibited cardiac dysfunction. However, how AMPK is involved in PM2.5-induced cardiac injury remains unclear. In this project, control and mice with cardiac hypertrophy will be subjected to PM2.5 exposure using versatile aerosol concentration enrichment system for the indicated interval times. AMPKα2-/- mice and metformin treatment will be used in those PM2.5 exposued experiments. Then, with the analysis of physical and chemical characterizations of PM2.5, cardiac pathological examination, RNA-Sequencing and cell molecular biology techniques, we will reveal the role of AMPK in PM2.5-induced cardiovascula oxidative stress and inflammatory response. Our data may provide novel insights into the mechanism of cytotoxicity and pathogenesis of diseases associated with PM2.5 exposure.

大气细颗粒（PM2.5）暴露与心血管疾病的发生密切相关，严重影响人类健康，但确切机理还未明确，造成防治困难。我们最近发现PM2.5急性暴露可以在心肌细胞中激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，并且敲除AMPKα2基因可以促进PM2.5引发的心力衰竭，但AMPK如何影响PM2.5引起的心肌损伤的机制还不清楚。本项目拟通过多功能气溶胶浓缩暴露系统装置对正常和心肌肥厚小鼠进行不同时间的PM2.5暴露处理，结合AMPKα2-/-小鼠和药物激活AMPK的手段，利用PM2.5理化特征分析、心脏病理检测、转录组测序和分子细胞技术，在动物和细胞层面揭示AMPK影响PM2.5引发心血管氧化应激和炎症反应的作用和分子机制，为阐明细颗粒物毒性组分诱发的机体应答与损伤作用机理提供科学依据。

大气细颗粒（PM2.5）暴露与心血管疾病的发生密切相关，严重影响人类健康，但确切机理还未明确，造成防治困难。在本项目中，我们一共研究了四个方面的内容。首先，我们利用多功能气溶胶浓缩暴露系统装置对野生型和AMPKα2-/-小鼠进行大气PM2.5暴露处理6个月，证实缺少AMPKα2基因可以促进PM2.5诱导的肺脏纤维化、氧化应激和炎症反应，其机制与上调促纤维化和炎性基因以及下调抗氧化酶Prdx5有关。其次，我们用气管滴注的方法对野生和AMPKα2-/-小鼠进行PM2.5暴露，在此过程中给予小鼠二甲双胍（metformin）治疗，发现二甲双胍在野生和AMPKα2-/-小鼠均能够显著减轻心肺组织的炎症、纤维化和氧化应激，维持心脏射血分数，其保护作用与上调线粒体抗氧化酶有关，而不依赖AMPKα2。第三，我们通过全身暴露装置对野生型C57小鼠进行了3个月和6个月的低剂量暴露（命名为PM2.5-3L和PM2.5-6L，日暴露平均浓度约为~50 µg/m3）以及三个月的高剂量暴露（命名为PM2.5-3H，日暴露平均浓度约为~110 µg/m3），发现高浓度的PM2.5-3H暴露引起更为严重的肺损伤和更多的差异基因，并且各种暴露条件引起的表达谱变化存在显著差异。我们还发现，PM2.5暴露引起的肺脏炎症和氧化应激与Cd5l的表达上调以及Hspa1和Prdx4的表达下调有一定的相关性。第四，我们以主动脉缩窄处理的，发生心肌肥厚的小鼠为研究对象，进行了短暂的大气PM2.5暴露，发现PM2.5暴露显著加剧了肺脏重量、炎症、肺血管重构、氧化应激和右心室肥厚。总体而言，通过本项目的研究我们对PM2.5损伤心肺系统的毒性作用机制有了更清楚的认识，并为改善大气污染相关的呼吸和循环系统疾病的治疗和预防提供了新的潜在方法和理论依据。