GCN2影响心肌肥厚和心力衰竭的分子机制研究

General control non-derepressible 2 kinase （GCN2） was described as a nutritional sensor of cell. It plays important role in diabetes, cancer，learning & memory and etc. GCN2 can phosphorylate the alpha subunit of eukaryotic initiation factor 2 (eIF2a) to selectively regulate mRNA translation under nutrient deprivation condition. We found that phosphorylation of GCN2 and eIF2a, as well as expression of its downstream targets were increased in the failing heart, but it is not known whether GCN2 plays a role in the development of left ventricular (LV) hypertrophy or heart failure. To understand the role of GCN2 on hypertrophy and heart failure, over-expression of GCN2 through an adenovirus vector and restraining expression of GCN2 through siRNA method will be performed in rat neonatal cardiomyocytes to study the molecular mechanism of effects of GCN2 on cardiomyocyte hypertrophy, apoptosis and gene-specific translation. And then the effects of GCN2 on ventricular weight, cardiac function, fibrosis, apoptosis and translation of specific genes will be explored in wild type and GCN2 knockout mice under control conditions and in response to chronic transverse aortic constriction (TAC) plus denutrition, normal and supernutrition conditions respectively. Our data will reveal the role of GCN2 in cardiac hypertrophy and provide a novel therapeutic approach for treating congestive heart failure.

激酶GCN2被誉为细胞营养传感器，在糖尿病、癌症和学习记忆等方面起着重要作用。GCN2在营养缺乏时可以磷酸化真核起始因子2 (eIF2a)，从而选择性调节相关基因mRNA的翻译。我们已经发现，GCN2和eIF2a磷酸化水平以及其下游基因的表达水平在心力衰竭组织中显著增加，但GCN2对左心室肥厚和心力衰竭的作用还不清楚。为了明确GCN2对心肌肥厚和心力衰竭的影响，本项目首先采用腺病毒过表达和siRNA抑制表达的方法，在原代培养的大鼠心肌细胞中探讨GCN2对心肌细胞肥大、凋亡和特定mRNA翻译的影响及其可能的分子机制；进而运用GCN2基因敲除小鼠和主动脉缩窄诱导心肌肥厚的小鼠模型，分别研究GCN2在正常、营养缺乏和营养过剩情况下对心脏重量、心脏功能、纤维化、细胞凋亡以及特定基因mRNA翻译的影响。这些数据将揭示GCN2在心肌肥厚过程中的作用机制，为心肌肥厚和心力衰竭的防治提供新的途径。

激酶 GCN2 (general control non-derepressible 2)被誉为细胞营养传感器，在糖尿病、癌症和学习记忆等方面起着重要作用。GCN2在营养缺乏时可以磷酸化真核起始因子 2 (eukaryotic initiation factor 2α, eIF2a)，从而选择性调节相关基因mRNA 的翻译。通过本项目的研究，我们发现，GCN2在心肌肥厚和心力衰竭中被激活，磷酸化eIF2α，促进下游的ATF4和CHOP蛋白表达。敲除 GCN2 能够缓解主动脉缩窄引起的心力衰竭、氧化应激、内质网应激和心肌细胞凋亡。通过动物和细胞实验，我们证实GCN2基因敲除引起的心肌保护作用与上调抗凋亡蛋白Bcl-2有关。在另外2个动物模型中，我们还发现GCN2还可以通过和FOXO3a相互作用以及调节UCP2影响肌肉萎缩和心肌氧化损伤。本项目在Hypertension、Free Radical Biology Medicine等杂志共发表10篇SCI研究论文。我们的研究结果揭示了GCN2 在心肌肥厚过程中的作用机制，提示我们开发GCN2特异性抑制剂可能能用于改善心脏功能，这为心肌肥厚和心力衰竭的防治提供新的途径。