卤键在晶体结构再精修与药物设计中的应用研究

Statistics showed that about one third of compounds for virtual screening and one fourth of launched drugs contain halogens. Halogen bond, a non-covalent interaction between halogens and target proteins, has attracted increasing attentions in drug design and development. However, no software for structure refinement in X-Ray crystallography takes into account of halogen bonds, resulting in the weakening or even vanishing of halogen bonds in protein data bank (PDB) that are supposed to exist in real protein systems. This phenomenon has been confirmed in our recent JCIM paper. Consequently, the studies on halogen bond scoring function relying on PDB structures, the mechanism of halogen-containing ligand binding process, the QSAR studies of halogen-containing compounds, and the development of halogen-containing drugs are hindered to a great extent. Therefore, in this project, we plan to download the structure factor files from PDB and re-perform the structure refinement to recover the halogen bonds. The refined structures will be deposited in an open database, i.e., XBPDB, which is of great value to the academia, economy and society.

统计表明，约三分之一可供虚拟筛选的有机化合物、四分之一的上市药物含有卤素。近年来，卤素与药物靶标之间形成的卤键作用已在药物设计领域引起广泛关注。但我们的最新研究发现，现有的晶体结构精修方法和软件未考虑卤键作用，导致蛋白质晶体结构数据库（PDB）中本应真实存在的卤键减弱、甚至消失。因此，依赖于PDB晶体结构的卤键打分函数、含卤药物-靶标结合作用机制探讨、化合物的构效关系研究及含卤新药设计与开发等相关研究均受到较大制约。有鉴于此，本项目将基于PDB库中的晶体衍射实验信息，考虑卤键作用，重新精修晶体结构，目的是恢复真实存在的卤键信息，并开发相应的数据库（XBPDB），具有重要的科研、经济与社会价值。

统计表明，约三分之一可供虚拟筛选的有机化合物、四分之一的上市药物含有卤素。近年来，卤素与药物靶标之间形成的卤键作用已在药物设计领域引起广泛关注。我们前期发现，现有的晶体结构精修方法和软件未考虑卤键作用，导致蛋白质晶体结构数据库（PDB）中本应真实存在的卤键减弱、甚至消失。通过此项目的实施，我们发现被低估的非键相互作用可以通过量子化学计算进行恢复。因此，我们对有类似卤键作用模式的结构直接进行QM/MM优化，获得恢复卤键的PDB结构。通过评估多个QM和SQM方法在描述卤键复合物几何结构和相互作用能中的表现，推荐了不同规模复合物中描述卤键的方案。基于卤键净结合能的计算，我们拟合得到了新一代的卤键打分函数D3DOCKxb v2.0。利用D3DOCKxb v2.0将晶体结构中的含卤小分子重新对接回蛋白质结构，而后利用PDB-REDO挑选与电子云密度拟合更好的构象。部分结果已经放入我们开发的PDBXB数据库(https://www.d3pharma.com/PDBXB/index.php)中。共发表相关的SCI论文5篇，申请软件版权1件，完成了预期的研究目标。