面向癌症基因组学数据的miRNA和转录因子协同调控机制研究

Research on cancer related gene regulation network can help to reveal the pathogenesisof cancer, and promote the treatment and prevention of cancer. As the critical regulators regulating gene expression in living creature, miRNA and transcription factor interact each other and involve in coordinated regulation. Most research work mine the regulation topology by integrating high-throughput genomics data. However it is less that the kinetic regulation mechanisms reflecting dynamic characteristics. Fractional order differential equation is chosen to model the regulation with cancer genomics data. Functional regulation modules are recognized through bi-clustering algorithm. The regulation mathematical model is solved using Gaussian Process non-parametric method to achieve the results with biological significance. Parameter identification with statistical analyzing the noise data and latent regulator activities inference are the key problems of this project. The work is helpful for understanding the regulation mechanism, disease diagnosis, drug discovery, and is of great significance for precision medicine based on cancer genomics data.

研究癌症相关的基因调控网格，有助于揭示癌症的发病机理，推动癌症的治疗和预防。作为生物体内调节基因表达的关键调控因子，miRNA和转录因子之间存在相互作用和协作调控，并广泛的参与到与癌症发生发展相关的生物进程。现有的研究工作多是通过集成高通量的组学数据挖掘出基因调控网络的静态拓扑结构，较少分析反映系统动态性能的动力学调控机制。本项目以分数阶微分方程为模型, 以癌症相关的基因组学数据为依据，基于双聚类算法分析识别功能调控模块，以高斯过程非参数建模方法为工具，求解基因调控网络的数学模型，并在取得若干癌症相关的具有生物学意义的结果。项目重点研究基于噪声统计特性辨识模型参数的方法和基于调控模型推测隐含调控因子活性水平两个科学问题。该项目的研究为深入分析癌症基因网络调控机制、癌症诊断和药物开发提供有利依据，对基于癌症基因组学数据的精准医疗具有重要的研究意义。

癌症是一种严重威胁人类健康和生存的疾病，它的发生和发展与基因之间的组合调控、基因与环境间的相互作用有关。基因组技术的发展，完善了组学数据，使人们在全基因组水平上研究个体差异和疾病的发生成为可能。理解生物体的基因功能和调控机制，对癌症的科学研究和临床治疗具有重要的意义。本项目面向癌症基因组学数据，基于统计信号分析、机器学习和复杂非线性系统建模分析等基本理论，研究了构建转录因子和microRNA协同调控基因网络模型的生物信息学方法、模型推断与模型验证方法，通过仿真实验与真实实验数据验证了课题所提出多个算法的有效性，并以宫颈癌相关的基因调控网络为对象进行了模型验证与基因功能性分析。在项目的资助下取得以下成果：(1)针对多个转录因组合调控和调控因子不表达或者表达水平难以测定的问题，提出了基于高斯过程回归网络和微分方程组的TFs-microRNA-gene调控网络模型推断方法，在贝叶斯框架下利用靶基因表达水平观测值实现对模型参数的极大似然估计。(2)针对癌症基因组学数据的高维小样本和类别不平衡特点，提出了基于流形学习的特征降维方法和基于加权高斯过程模型的分类方法，达到去除冗余、数据降维和平衡不同类别样本数量的目的，从而提高分类精度。(3)针对不同形式非高斯噪声下模型参数辨识问题，设计了不同噪声形式并基于翘曲高斯过程实现模型求解，提高了模型的求解精度。结合本项目研究工作，培养硕士生2人，在读研究生5人，共计发表学术论文7篇，项目所提出的研究框架便于融入新的生物组学数据和新的生物学特征参数，所构建的调控模型为宫颈癌内在调控机理的分析提供了理论依据和方法支撑，对深入研究癌症发生发展机制具有借鉴意义。