基于大规模转录组学数据的癌症可变剪接调控模式和机制研究

The role of alternative splicing (AS) in cancer, is under extensive studies. Our group previously showed RNA-seq data can be used to discover novel cancer-related AS events. This project will go one step further to study the regulatory patterns of AS in cancer. Unlike previous approaches of analyzing single events, we will take advantage of inter-event associations, and therefore suits better for studying co-regulatory patterns and their shared upstream regulators. We will use large-scale transcriptomic data to establish an association network among AS events, detect connected modules in this network, and draw a global spectrum of co-regulated AS events across cancers. Next, we will focus on lung cancer (LC)-specific module. Combining bioinformatic and experimental approaches, we will screen and validate upstream regulators of this LC-specific module. The role of this regulation in LC would be subsequent studied. Progression of this project, will unravel AS co-regulated patterns across cancers, and help identify functional AS events and regulatory mechanisms in LC, which would benefit diagnosis and molecular-targeted therapies of LC.

可变剪接和癌症的关系，是当前研究的热点之一。研究组的前期工作提示，癌症转录组数据可用于发现新的癌症相关可变剪接。本项目在此基础上，进一步研究癌症中的可变剪接调控模式。不同于以往注重分析单个可变剪接事件的做法，我们采取了多个可变剪接事件关联分析的思路，因而更适合于研究事件之间的共调控关系，以及它们共同的上游调控机制。我们将使用大量的癌症转录组数据，构建可变剪接事件的关联网络，寻找网络中密切关联的共调控模块，绘制癌症中的全局性共调控模式图谱。接下来，我们将研究重点放在肺癌特异性的模块上。通过生物信息学和实验生物学相结合的方法，筛选和验证肺癌特异性模块的上游调控因子。然后，对这一肺癌特异性的调控关系，在肺癌中所扮演的角色，进行深入的研究。本项目的开展，将揭示多种癌症中的可变剪接共调控模式，并将有助于发现肺癌中新的可变剪接调控机制，为肺癌的诊断和分子靶向治疗提供新的思路。

癌症是十分复杂和异质性的疾病，在临床分型和治疗上仍然面临着很大的挑战性。通过分子层面深入理解癌症，是探索新的临床标志物和治疗方法的重要途径。本项目汇总了16种癌症可变剪接数据，建立了癌症特异性的剪接事件共调控网络，识别出了一系列癌症预后相关的模块。跨癌症类型分析表明，共剪接模块对肿瘤类型主要是按照其组织起源进行聚类。以肺癌为重点研究对象，对腺癌和鳞癌两种亚型的比较发现二者尽管存在着模块的差异，然而整体上的剪接调控模式却很相似。在转录调控层面，通过建立生物信息学方法并预测新的调控关系网络，我们进一步比较了肺腺癌和肺鳞癌的转录调控方式，发现各自存在着独特的调控特征，这能够部分解释两种亚型的病理学差异。我们还对反向剪接和翻译的关系进行了研究，基于六种证据识别出具有翻译潜能的环形RNA，开发了相应的数据库软件系统TransCirc。最后，为了研究剪接的上游调控机制，我们实验鉴定了PRMT家族各个成员的体内互作蛋白质，发现该家族广泛地调控RNA加工和翻译。总之，以上工作所发现的癌症分子特征及其调控模式，有助于发现新的肺癌临床标志物，而所发展出的生物信息学方法和数据库软件，可望成为相关领域科研人员的有用工具。