羟基吡啶酮类药物对锕系元素的广谱促排机理和效果研究

In nuclear accidents such as nuclear power plant accidents or nuclear terrorist attacks, large amount of radioactive substances will be released, threatening public safety. With the current detection methods, the species of the radionuclides can only be determined after at least six hours, when the decorporation efficiency of the sequestration ligands is already significantly decreased. Therefore, it is important to study sequestering ligands that are effective even shortly after the accident and works for most of the actinide elements. The hydroxypyridinonate ligands(HOPO) designed inspired by the siderophores, have shown sequestration abilities for both uranium and plutonium, but its wide excretion suitability for multiple actinide elements remains a question to answer. In this proposal, we will therefore carry out local coordination structure studies, in vitro coordination ratios of actinides with HOPO ligand, and in vivo chelating experiments to 1) evaluate the distribution of multiple actinide elements in vivo and the decorporation efficiency, 2) offer theoretical explanations, 3) correlate the structures, dose usage and decorporation results together to provide further improvement of the sequestration ligands and prepare for pre-clinical research.

在核突发事件如核电站事故和核恐怖袭击时，会造成大量放射性物质扩散，威胁公众安全。根据目前的检测手段水平，最快也要六小时候才能确定造成污染的放射性核素种类，但此时促排效果已经大大下降。因此，开展针对广谱促排药物在事后给药效果和协同促排效果对实际应急研究意义重大。目前根据仿生学原理设计的羟基吡啶酮类螯合剂（即HOPO 类）被证实具有很好的单独排铀和排钚效果，然而具体的广谱促排效果还有待证实。基于此，本项目拟以锕系元素为研究对象，开展针对HOPO类促排剂对锕系元素广谱促排效果的研究，结合微观结构研究，体外螯合实验和体内促排实验，分析不同锕系元素在体内的分布以及共同促排效果，给出理论解释，建立结构模型，用量及促排效果的构量效三维关系，为促排配体的改进设计和临床研究提供更为准确的理论依据。

大量放射性物质一旦扩散到环境中将会极大地威胁公众安全。目前根据仿生学原理设计的羟基吡啶酮类螯合剂（即HOPO类）虽具有很好的排钚效果，但对铀的骨骼效果促排较差，且尚未开展广谱促排研究。因此，本研究重点开展针对HOPO类促排剂对锕系元素促排机理和效果的研究，利用单晶数据和EXAFS对微观配位结构进行分析，结合电位滴定、细胞实验和体内促排实验，分析了不同配体的毒性和对铀的促排效果和对Th、U的广谱促排效果，结合DFT理论计算建立了结构模型，深入探讨了配体的构型对其与铀结合能力的影响。通过选择壳聚糖与HOPO结合制备复合促排剂，进一步提高了促排剂的生物相容性和辐射防护效果。.具体内容包括：制备了一例铀酰与3,4-HOPO（去铁酮）络合物的晶体并获得结构，对其吸收光谱进行表征。细胞促排实验证实去铁酮能够去除小鼠肾小管上皮细胞中的铀酰离子，且效果优于DTPA-ZnNa3。成功制备出一系列四齿螯合剂，并通过电位滴定、细胞毒性和促排实验初步筛选出5LIO-1-Cm-3,2-HOPO作为最优备选配体。利用EXAFS对此配体和铀酰离子的微观配位环境进行了表征，并结合DFT理论计算阐明了此配体对铀酰离子的高选择性和络合能力。小鼠促排实验发现此配体可以去除肾脏中84%的铀以及骨骼中55%的铀，延迟给药促排效果不受影响。对生物体内铀和钍的广谱促排实验发现可以去除肝脏中50% 的钍和肾脏中近90%的铀，去除骨骼中近55%的铀。可见，5LIO-Cm-1-3,2-HOPO是目前少有的可以大量去除骨骼中铀的四齿羟基吡啶酮的配体，且对四价和六价的锕系元素均有促排效果，具有很好的应用前景。开发了一类新型壳聚糖-HOPO复合锕系促排剂（COS-HOPO）。细胞毒性实验表明在相同的药物浓度下，COS-HOPO的细胞毒性要远远低于HOPO单体，且低于目前已批准使用的DTPA-ZnNa3。小鼠实验表明，相比于COS本身和HOPO单体，COS-HOPO能够显著降低细胞水平的ROS，且对小鼠肾脏，骨骼和肝脏中的铀的促排效果都有显著提高。