PP2A缺失引起c-Myc活性改变并影响心肌能量代谢的分子机制研究

成年哺乳动物心脏以脂肪酸作为其主要能量来源。在肥大、缺血损伤和心衰等病理情况下，心肌发生代谢重塑，表现为对能量底物的依赖由脂肪酸转向葡萄糖。而引起代谢重塑的机制及其与心脏病变的关系是心脏生物学研究领域亟待解决的科学问题。利用心肌PP2A Cα特异性敲除小鼠这一幼年期发生心衰的新动物模型，我们前期的研究发现，其心肌细胞c-Myc核分布及其下游糖代谢相关基因表达改变。但是，引起这种改变的原因及其后果不明。本课题以该小鼠为对象，结合体外培养NRVMs和其它心脏病理模型，观察分析其心肌能量代谢特征，探讨PP2A缺失引起c-Myc活性改变，并影响心肌能量代谢的信号通路，揭示c-Myc在整合协调心肌底物代谢改变与衰竭心脏功能中的作用机制。为理解心肌代谢紊乱导致心衰提供科学依据，并为其临床治疗开拓新的思路。

心脑血管疾病已经成为全球第一致死病因。心脏重构，包括结构、电生理和代谢重构引起的心肌兴奋-收缩偶联减弱被认为是心力衰竭（Heart failure, HF）的主要病理改变，减缓或逆转心脏重构的过程是心衰治疗的目标之一，然而，导致心脏重构的潜在机制尚未阐明。蛋白质可逆磷酸化调节是重要的翻译后修饰方式之一，在心肌兴奋-收缩偶联调控中发挥着重要功能。本研究以PP2Acα亚基心肌特异性敲除小鼠为研究对象，研究了PP2A在心衰发展过程中对心脏重构的影响，以代谢重构为重点，进一步就PP2Acα影响心肌代谢的分子机制进行了探究。主要结果如下：.1、PP2Acα缺失引起心肌肥大，心功能严重受损，小鼠生命周期仅为2周；.2、PP2A对代谢的影响发生在翻译和翻译后水平，而非转录水平；.3、通过磷酸化蛋白质组学方法鉴定得到507个有效磷酸化肽段，其中MAPK信号通路中ERK2在心衰过程中扮演了重要角色；.4、PP2A对ERK2磷酸化水平的调控具有时序性，主要发生在心衰早期阶段；.5、ERK2磷酸化决定了其亚细胞定位，PP2A缺失导致ERK2入核增强，进而使Fis1蛋白的转录表达增强，促进心肌线粒体分裂过程。线粒体分裂过程的增加则诱发分裂依赖的线粒体自噬。.6、PP2A缺失引起ERK2磷酸化水平增高、Fis1表达增强、线粒体分裂融合过程失衡，进而诱发线粒体自噬增强，有可能是导致小鼠心脏快速发展为肥大、心衰而亡的原因之一。.本研究较为系统地揭示了PP2A在心衰发生发展中的作用，并丰富了线粒体质量控制的调节机制；为以能量代谢为靶点的心衰治疗提供新的依据。