糖基双齿配体的设计、合成及其在铜促Ullmann反应中的应用研究

As an important C-X coupling strategy, Ullmann reaction has been widely adopted in fine chemical, pharmaceutical and organic material industries. However, its efficiency and development are limited by the randomness of ligand screening. Sugar is an ideal ligand for copper-catalyzed Ullmann C-X coupling reaction due to its cheapness, environmental friendliness and easily modified functional groups. In this project, the interaction of Ullmann reaction with glycosyl copper complex will be systematically investigated by the fine-tuning of functional groups and techniques such as in-situ reaction, XANES and molecular simulation. Through exploring the structure effect of ligand with reaction, the glycosyl bidentate ligands are designed and synthesized, and their catalytic activities are studied. Furthermore, we are going to prepare the heterogeneous catalysts of polysaccharide-derived copper complexes, which are applied to synthesize the key intermediate for the preparation of nilotinib. The method for catalyst recovery and recycling will also be elucidated. The proposed study on glycosyl bidentate ligands will provide support for the application of copper-catalyzed Ullmann C-X coupling reaction.

Ullmann反应是构筑碳-杂键的重要途径，在精细化工、药物和有机材料生产中有着广泛应用，然而配体筛选的随机性严重制约了Ullman碳-杂偶联反应的高效进行和快速发展。糖在自然界中广泛存在，具有价廉易得、环境友好、易修饰等特性，是铜促Ullmann偶联反应中的理想配体。本项目拟以糖基配体为研究对象，采用原位反应、XANES和分子模拟等技术手段，并结合糖的官能团多变性特征，对糖基铜配合物在Ullmann偶联反应中的作用机理进行深入探索。在此基础上，探寻不同的配体与铜源在碳-杂偶联反应中的构效关系，设计出一类底物适用性广、高效的糖基N-O、N-N和N-P双齿配体，对其在碳-杂成键的影响进行系统研究。最后尝试利用糖基铜配合物的非均相化，实现配体的回收，并将其应用于“替尼”类药物关键中间体的制备。本项研究不仅为铜促Ullmann反应提供了绿色、高效的催化体系，同时也为其工业化应用提供了坚实的基础。

Ullmann反应是构筑碳-杂键的重要途径，在精细化工、药物和有机材料生产中有着广泛应用，然而配体筛选的随机性严重制约了Ullman碳-杂偶联反应的高效进行和快速发展。本项目在国家自然科学基金的资助下，结合糖类化合物的多活性位点、官能团易修饰和生物相容性好等特点，围绕糖基配体结构和碳-杂偶联反应的构效关系、反应的分子机理和反应介质绿色化等关键问题开展研究，发展了以无机硫为硫源吲哚的C-S键构筑新方法，通过在线红外与量化计算的微观机理研究揭示了反应路径中二硫醚生成和吲哚环上C-H键活化。另外，利用生物质糖基载体中具有的高负载量、强配位性和易选择性修饰特性，通过官能团结构修饰、水热炭化等方法构建了特定微纳结构的负载铜纳米颗粒炭微球，在水相中成功高效地催化了C-N偶联反应。通过调控连接基长度和亲水头基糖环尺寸大小，制备了非共价键构筑的糖基双子表面活性剂并研究其物理化学性质的变化，筛选出疏水部分由长链烷基组成、亲水部分为葡萄糖或乳糖的糖胺型非离子表面活性剂，自组装形成捕获油溶性底物与鳌合金属催化剂的双功能胶束纳米反应器，在水相碳-杂偶联反应中实现了高催化活性和高稳定性。