慢性酒精暴露对皮层GABAB受体功能影响及其机制研究

Alcohol addiction, which may severely injury brain function, causing a series of mental symptoms and movement disorder, has become an enormous worldwide public health problem. Accumulating evidences indicate that alcohol addiction processing may alter the functional structure of several central motor regions including motor cortex, but the underlying mechanisms mediated this alternation were largely unknown. Our preliminary experiments showed that application of baclofen (a GABAB receptor agonist) induced significant smaller GABABR-mediated currents in pyramidal neuron(PN) of M1 area, which is the key structure for motor control and learning, in alcohol addicted mice. Additionally, M1 PNs of alcohol addicted mice showed higher neural excitability than control mice, and this may be through the activation of GABABR couples GIRK channels. Considering that GABABR plays a critical role in several types of drug addiction, therefore, Therefore, by combined using the methods of molecular biology, electrophysiology and neuropharmacology, we propose to investigate the precise role of GABAB receptor in M1 synaptic transmission and plasticity change suffered from alcohol addiction and its role in M1-related motor disease from the molecular and cellular levels. In addition, behavioral methods and non-invasive intervention methods ( transcranial magnetic stimulation, TMS ) were used to observe the effects of GABAB receptor changes on motor function from the overall animal level. The results of this study will reveal the underlying mechanism of alcohol addictions, so as to provide important guidance in clinical treatment of alcohol addiction, especially alcohol-induced movement disorders

酒精成瘾严重损伤中枢神经系统功能，是世界范围内的公共卫生问题。许多证据表明酒精成瘾可能会对初级运动皮层（M1）这一实现运动控制和运动学习的关键脑区的功能和结构造成影响，但具体的作用机制不明。我们前期的预实验结果发现酒精暴露会改变初级运动皮层的GABAB受体的功能，并且伴随着神经元兴奋性的升高。考虑到GABAB受体在许多药物成瘾机制中的重要作用，本项目拟采用分子生物学、电生理学和神经药理学的方法，从分子，细胞水平深入研究GABAB受体在酒精成瘾引起的运动皮层的功能变化中的作用及可能的机制；以及采用行为学方法和无创干预方法（经颅磁刺激，TMS）来从整体动物水平上来观察皮层GABAB受体变化对运动功能的影响。该研究将明确GABAB受体在酒精成瘾过程中发挥的作用，为今后临床上对相关成瘾的防治提供新的靶点。

酒精成瘾严重损伤中枢神经系统功能，是世界范围内的公共卫生问题。许多证据表明酒精成瘾可能会对初级运动皮层（M1）这一实现运动控制和运动学习的关键脑区的功能和结构造成影响，但具体的作用机制不明。考虑到GABAB受体在许多药物成瘾机制中的重要作用，本项目采用分子生物学、电生理学和神经药理学的方法，从分子，细胞水平深入研究GABAB受体在酒精成瘾引起的运动皮层的功能变化中的作用及可能的机制；以及采用行为学方法和无创干预方法（经颅磁刺激，TMS）来从整体动物水平上来观察皮层GABAB受体变化对运动功能的影响。我们的实验结果发现酒精暴露会改变初级运动皮层的GABAB受体的功能，并且伴随着神经元兴奋性的升高，并且同时伴随GABAB受体调节神经元兴奋性能力降低。酒精暴露动物存在较高的行为冲动性（运动速度），而给予GABAB受体的激动剂巴氯芬可以显著降低这类冲动行为。在机制方面，由于GABAB受体的表面转运受磷酸化依赖的机制进行调节，实验中观察到GABAB2受体上的Ser-783位点的去磷酸化，推测其与细胞膜表面GABAB受体表达减少相关，使用磷酸酶PP2A的抑制剂冈田酸（Okadaic Acid, OA）对记录神经元进行处理后，发现能够恢复酒精暴露引起的GABAB受体功能差异以及相关的行为学差异表现。进一步的，为了验证动物实验的有效性，招募了酒精使用障碍的患者和健康对照备试，使用非侵入脑刺激结合外周电生理测量的手段测量健康人群与酒精成瘾患者的皮层GABAB受体功能，证实了酒精成瘾患者皮层GABAB系统抑制功能下降。该发现为酒精成瘾患者运动冲动性的精准评估提供了新的客观电生理指标。该研究明确GABAB受体在酒精成瘾过程中发挥的作用，为今后临床上对相关成瘾的防治提供新的靶点。