基于化学小分子的细胞增殖信号通路和肿瘤发病机制研究及其在肿瘤诊治上的应用

细胞增殖是最重要的细胞生命活动之一，理解细胞增殖的关键在于阐明其中的检验点信号通路。受益于包括化学小分子探针在内的多种工具的综合运用，我们对细胞增殖信号通路的理解有了很大的进展，但是很多重要环节尚亟待解决。申请人与合作者在利用小分子探针研究细胞增殖方面具有良好基础和成功经验，先后在Science、PNAS、Curr Biol、J Biol Chem等刊物上发表过相关论文, 其中包括合作发表的论文2篇，为本项目提供了有力的立项依据和可行性保证。本项研究充分发挥三个课题组生物学与化学之间的学科互补优势，通过化学小分子探针对细胞增殖关键信号通路进行深入的研究，并探讨小分子探针及其靶蛋白在肿瘤发病机制研究及肿瘤诊断和治疗上的应用。因此，本项研究不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的临床应用价值。

细胞增殖是最重要的细胞生命活动之一。理解细胞增殖的关键在于阐明其中的检验点信号通路。在本课题的执行过程中，受益于包括化学小分子探针在内的多种工具的综合运用，我们对细胞增殖信号通路的理解有了很大的进展。在课题执行期间，本项研究充分发挥三个课题组生物学与化学之间的学科互补优势，通过应用化学小分子探针对细胞增殖关键信号通路进行了深入的研究，发现了细胞周期激酶如PLK1、CDK1、Aurora A/B以及RanGTP酶等调控有丝分裂期染色体列队、纺锤体装配和染色体分离等生物学事件的分子机制；针对细胞周期激酶开展了特异性与多功能抑制剂设计与筛选，建立了关键信号转导通路的网络模型，并进一步探讨了小分子探针及其靶蛋白在肿瘤发病机制研究及肿瘤诊断和治疗上的应用，取得了理想的实验结果，为肿瘤的诊断治疗提供了有潜力的药物设计靶点和化学小分子化合物，为后续的工作打下了良好基础。本项目成果已在PNAS、Cell Research、Journalof Cell Science、Journal Biological Chemistry、Journal of Chemical Theory and Computation、Journal of chemical information and modeling等国际知名期刊上发表论文25篇，另有数篇论文正在整理与投稿过程中。此外，通过本项目，21名博士研究生得到了严格的科研素质训练并得以顺利完成学业。