基于化学小分子探针的肿瘤细胞p21活化激酶信号转导机制研究

在肿瘤细胞侵袭转移过程中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶-p21活化激酶（p21-activated kinases，PAKs）已成为新的肿瘤治疗靶点，但目前国际上针对该靶点抑制剂的研究正处于起步阶段。本课题拟采用生物计算方法，基于PAKs蛋白空间结构特点，设计与PAKs特异性结合的活性小分子探针，并将所得到的活性小分子探针作用于PAKs，深入研究小分子探针与PAKs的结合特点，阐明小分子探针对PAKs的活化和生物学功能的影响，特别是对PAKs下游靶蛋白活化的影响；利用已发现具有PAKs抑制作用的CC010等几个天然的及化学合成小分子作为探针，研究PAKs信号通路的机制，发现肿瘤治疗的新靶点。进一步建立裸鼠动物模型，利用小动物活体成像仪及BRET技术，检测小分子药物对活体动物体内蛋白质相互作用的影响，深入研究肿瘤中PAKs信号通路的生物学作用，并为研究和开发新型抗肿瘤转移药物奠定基础。