海马-下丘脑Obestatin / Ghrelin神经通路构成及对糖尿病胃轻瘫调控研究

胃轻瘫是糖尿病常见并发症，目前对其发病机制研究多集中在外周而对中枢调控机制知之甚少。下丘脑为能量代谢平衡调控中枢，但其功能还有赖于与其他中枢的联系，包括海马。.Ghrelin是从胃组织发现的可诱发食欲的脑肠肽。我们前期研究发现, 中枢Ghrelin具有增加胃运动和促进胃排空作用，且下丘脑Ghrelin神经元发出纤维与海马联系。Obestatin是近年发现的脑肠肽，其与Ghrelin来源于同一个前体基因，但作用相反。Obestatin在饱腹状态下抑制胃和十二指肠运动。Ghrelin受体在中枢主要表达于下丘脑，而Obestatin受体则主要表达于海马、隔区和杏仁核。在糖尿病大鼠脑内，二者表达量明显异常。.本研究拟采用免疫组织化学，电生理学等方法，探讨海马-下丘脑Obestatin/Ghrelin神经通路的构成及在糖尿病胃轻瘫调控中的作用，补充和完善能量平衡调控理论，为糖尿病的防治提供新的靶点。

Ghrelin 和obestatin是两种可参与摄食、胃运动、体重和能量代谢调节的脑肠肽。二者源于同一前体基因，但对胃肠功能起着相反调控作用。近年来发现，Ghrelin 和obestatin还参与了血糖和胰岛功能调节。在中枢，Ghrelin受体主要表达于与摄食和能量代谢相关的下丘脑弓状核（ARC）和腹内侧区（VMH），而Obestatin受体则主要表达于情感和心理活动相关的海马、隔区和杏仁核。本研究首次将下丘脑摄食整合中枢与海马学习记忆/情感中枢相关联，探讨海马-下丘脑Ghrelin/Obestatin神经通路构成，以及对糖尿病胃动力和摄食活动调控。.研究发现，大鼠海马-下丘脑存在ghrelin/obestatin神经通路；海马ghrelin能神经元可下行调控下丘脑ARC/VMH胃牵张敏感神经元(GD)活动；ARC ghrelin/obestatin能神经元也可上行影响海马GD神经元活性。糖尿病胃轻瘫（DGP）大鼠ARC和VMH内 ghrelin表达减少，而obestatin表达增多，且ARC ghrelin 免疫阳性神经元向海马投射减少，提示海马-下丘脑ghrelin/obestatin通路可能参与了DGP发病过程。Obestatin/Ghrelin可调控海马、下丘脑GD神经元的活性；海马、下丘脑微量注射ghrelin或obestatin可调控DGP大鼠血糖、摄食、胃运动、胃排空以及胃平滑肌条舒缩活动。提示，海马-下丘脑ghrelin/obestatin在糖尿病糖代谢和胃动力紊乱中起着重要作用。ARC/VMH损毁后，大鼠胃内ghrelin和obestatin表达发生变化；大鼠早期摄食量和胃排空增加与ghrelin表达呈正相关，晚期体重增加和ghrelin表达呈负相关。结果提示，下丘脑可通过影响外周obestatin/ghrelin水平调控胃肠功能。临床研究显示，糖尿病病人干预治疗后，血浆和胃内ghrelin水平明显增加，且与胃排空改善呈正相关，也进一步佐证了ghrelin在糖尿病胃动力障碍调控中起重要作用。.由此看来，海马-下丘脑ghrelin/obestatin神经通路在摄食、体重、胃肠功能的调控中起着重要作用，该通路可能也参与了DGP的发病过程。本项目研究成果在国际SCI期刊发表论文6篇，国内核心期刊发表论文2篇，培养硕士研究生5名。