铅作业工人的接触评估与致癌或然性研究

Inorganic lead compounds is known to be toxic and, in 2006, they have been classified as probable human carcinogens (G2A) by the International Agency for Research on Cancer (IARC). In China, there are many workers who are exposed to inorganic lead compounds, especially in lead-acid battery production. Their excessive exposure to lead is evidenced by the high level of chronic lead poisoning cases for several years. To improve the health status of lead-exposed workers, we intend to assess carcinogenic risk of currently exposed workers. For exposure assessment, we will measure air lead level in workplaces and blood lead level among exposed and non-exposed workers. Micronuclei (CBMN), Comet, γ-H2AX foci formation and telomere length erosion assays will be conducted using peripheral blood lymphocytes from exposed and non-exposed workers. In addition, the CpG island methylation of some tumor suppressor genes’ promoter and genome-wide LINE-1 will be also determined. The data will be evaluated to determine dose-response and mechanistic relationships to assess cancer risk. The findings will provide scientific evidence for improving occupational health standard and occupational health surveillance of lead-exposed workers.

2006年IARC公布铅的无机化合物是很可能的人类致癌物（G2A）。我国铅作业工人、特别是铅酸蓄电池生产工人众多，多以接触铅的无机化合物为主。近年我国职业病报告数据慢性职业铅中毒例数均位居前茅，为保护铅作业人员的健康，明确或否定铅致癌性的研究具有重要的公共卫生价值。本项目通过对作业环境空气铅检测和工人血铅的检测，进行大样本铅作业工人的职业接触评估；通过检测铅作业工人和对照者外周血CB微核、彗星、γ-H2AX和相对端粒长度，探索铅致遗传损伤的类型及其剂量-反应关系；同时检测全基因组LINE-1以及特定抑癌基因CpG岛甲基化水平，探究铅致职业人群的表观遗传改变及其相关关系。为明确或否定铅的人类致癌性、修订铅的职业卫生标准和完善铅作业工人的健康监护预警方案提供科学依据，对所有铅暴露人群的健康保护也具有重要意义。

2006年IARC将铅的无机化合物列为人类很可能致癌物（G2A），明确铅的致癌性具有重要公共卫生价值。遗传损伤是化学物致癌过程中重要的早期事件。本项目以中国北方某大型铅酸蓄电池厂铅作业工人为研究对象，进行接触评估和职业健康体检；同时开展多项遗传损伤生物标志检测；应用基准剂量法计算血铅的基准剂量及其下限；应用焦磷酸测序技术结合全基因组甲基化芯片技术，探讨铅致遗传损伤的可能表观遗传机制。.本项目结合前期工作开展多次现场调查研究：2016年完成调查1660例，检测线粒体DNA拷贝数 871例，相对端粒长度757例，微核试验677例；2017年完成调查1896例，检测彗星试验872例，微核试验415例；2018年完成调查2634份，检测γ-H2AX 345例，PIG-A 突变362例；2019年共调查2570例，微核检测877例，彗星检测932例，γ-H2AX检测564例。.以2017年资料进行接触评估，工人血铅水平（BLLs）中位数为185.4 (104.63, 271.70) μg/L，其中BLLs低于100 μg/L有435人（22.9 %），BLLs高于我国当前职业接触限值400 μg/L有103人（5.4 %）。结果表明在当前接触水平下，铅作业工人会出现红细胞计数、血红蛋白浓度、中性粒细胞与淋巴细胞之比等血液参数的改变；铅接触可引起铅作业工人微核率升高、端粒相对长度缩短、线粒体DNA拷贝数改变、彗星尾部强度增加，且具剂量反应，而-H2AX表达水平出现先上升后保持稳定的趋势。基准剂量法基于常规血液参数计算的基准剂量下限（BMDLs）为135和105 μg/L、基于遗传损伤指标计算的BMDLs 为66和35μg/L。 .对铅致遗传损伤表观遗传机制的探讨发现，铅接触可以引起Alu基因的低甲基化；可以引起DNA损伤应答通路相关基因甲基化水平升高，其中，Alu基因甲基化介导了血铅与微核率的关联，P53、BRCA1基因甲基化介导了血铅与彗星尾部强度的关联。全基因组DNA甲基化分析结果提示，职业铅接触可能影响工人外周血的DNA甲基化，并与神经传导、神经系统发育和细胞周期等生物学过程相关，而铅致DNA损伤可能与细胞周期等机制密切相关；焦磷酸测序验证结果提示职业铅接触导致RRAGC和USP1基因甲基化状态的改变，并且RRAGC的甲基化可能参与铅引致的DNA损伤。