煤制甲醇作业工人甲醇神经毒性与p25-CDK5-p53信号通路作用研究

Coal chemical industry plays an important role in the sustainable utilization of energy, such as producing methanol from coal has become the trend of coal chemical industry in recent years. Previous studies found ：methanol assignments affect neurobehavioral functions. Methanol can generate formaldehyde in human body, formaldehyde can cause nerve cell DNA damage and oxidative stress. Studies have shown that DNA damage and oxidative stress can activate calpain, make p35 into p25 that can more activate CDK5, Lead to p53 accumulation and phosphorylation, through the classic way to make neural cell apoptosis. We hypothesized that methanol can through DNA damage and oxidative stress activated calpain, start the p25 - CDK5 - p53 signaling pathway, through the classic way to make nerve cell apoptosis, resulting in neurotoxicity. so, we proposed from occupational exposure groups, experimental animals, in vitro cell culture research : the neurotoxic effect of methanol, p25 - CDK5 - p53 pathway in the methanol to nerve cell apoptosis mechanism, provide the basis for methanol to study the mechanism of neurotoxicity.

煤化工产业在能源可持续利用中扮演着重要角色，利用煤生产甲醇等已成为近年煤化工行业的趋势。前期研究发现，甲醇作业对神经行为功能有影响。而甲醇在人体内主要代谢为甲醛，甲醛可致神经细胞DNA损伤和氧化应激。有研究表明，DNA损伤和氧化应激可激活calpain，使p35转化为CDK5更为潜在的激活剂p25，进而使p53积聚及磷酸化，通过经典线粒体途径使神经细胞凋亡。因而我们提出假设：甲醇是否可以通过DNA损伤和氧化应激激活calpain，启动p25-CDK5-p53信号通路，通过经典线粒体途径使神经细胞凋亡，从而导致神经毒性。因此，我们拟从职业接触人群、实验动物、体外细胞培养三个方面研究甲醇的神经毒性作用，初步探讨p25-CDK5-p53通路在甲醇致神经细胞调亡中的机制，为甲醇致神经毒性的机制研究提供依据，为职业人群的健康监护、生物标志物的寻找以及进一步为预防甲醇神经毒性提供实验室基础资料。

煤化工产业在能源可持续利用中扮演着重要角色，利用煤生产甲醇等已成为近年煤化工行业的趋势。这也为我国的职业卫生工作提出了新的课题，使我国的职业病危害控制研究增加了新的内容。甲醇有较强的毒性，中毒后表现主要为中枢神经系统损伤、眼部损伤和代谢性酸中毒。甲醇毒性研究集中在眼部损伤和代谢性酸中毒，神经毒性研究较少。我们从职业接触人群、实验动物、体外细胞培养三个方面研究了甲醇的神经毒性作用，我们研究发现，在煤制甲醇作业环境中存在的有害因素主要是甲醇、苯系物、一氧化碳、硫化氢等，但煤制甲醇作业环境中存在的有害因素浓度相对较低，均在国家职业接触限值范围内，而对煤制甲醇作业工人职业接触甲醇的神经毒性研究发现，暴露组与对照组相比，在神经行为功能方面已有一些损害，且暴露组脑电图部分工人出现了异常脑电波。在体内实验中发现，甲醇会影响SD大鼠的认知功能、运动功能和情绪状态，甲醇可以通过氧化应激激活calpain，使p35转化为p25，进而使p53积聚，并通过经典线粒体细胞凋亡途径使SD大鼠神经细胞凋亡。在体外实验中发现，甲醇可以诱导SK-N-SH细胞发生氧化应激及DNA损伤反应，进一步激活Calpain2，使p35、p25及CDK5蛋白表达水平增加，进而引起p53蛋白积聚及其磷酸化，最终诱导SK-N-SH神经细胞发生凋亡。本研究初步探讨了p25-CDK5-p35通路在甲醇致神经细胞调亡中的机制，为甲醇致神经毒性的机制研究提供科学依据，为下一步甲醇神经毒性研究奠定了基础，为预防甲醇神经毒性提供了实验室基础资料。