具有光动力治疗活性的纳米级金属有机骨架复合材料的设计和构筑

Photodynamic Therapy (PDT) has been developed into an effective anticancer procedure in the past two decades. It uses special drugs, called photosensitizing (PS) agents, along with light activation to generate highly cytotoxic singlet oxygen, which triggers cell apoptosis and necrosis. In order to further improve the clinic PDT performance of PS agents, a number of conventional nanoparticle platforms have been developed to deliver molecule- or material-based PS agents to cancers; however, few of them achieved anticancer efficacy with clinically relevant light irradiance and dose. The recent development of a new class of porous materials, metal-organic frameworks (MOFs), has provided opportunities for the study of clinically useful nanoparticle PS agents. MOFs stand out with many great features, including crystalline structures, tunable chemical compositions and pore properties, and extremely high surface area. Based on the recent progress in the MOF research frontier, we propose the rational design and systematic construction of nanoscale MOF-based PS agents. We further evaluate their performance for photodynamic therapy compared with conventional nanoparticle PS platforms as for synthesis easiness and cancer killing efficacy.

光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年来快速发展的一种治疗癌症的新方式。其基本原理是利用光敏剂吸收激发光，将肿瘤内的溶解氧活化成为具有细胞毒性的活性氧，从而实现肿瘤杀伤。为了进一步提高临床光动力药物的疗效，多种传统纳米粒子平台被开发利用来输送基于分子或材料的光敏剂到肿瘤区域。但是在临床治疗的光激发和剂量条件下这些纳米粒子光敏剂平台没有达到理想的抗癌效率。近年来随着新型多孔材料的发展，特别是金属有机骨架（MOFs）---一类具有可调控的化学构成和孔道结构性质、有序的三维结构、极高比表面积和孔隙度的“明星”材料，为临床有效的纳米粒子光敏剂的开发提供了机遇。本项目书立足MOFs领域研究的前沿课题，探索基于纳米级MOFs（nMOFs）的光动力治疗纳米医药的设计和构筑方法，进一步评价基于nMOFs的光敏剂输送系统相对于传统纳米粒子光敏剂输送系统的合成和性能优势。

光动力治疗是近年来快速发展的一种癌症治疗的新方式。其基本原理是利用光敏剂吸收激发光，将肿瘤内的溶解氧活化，成为具有细胞毒性的活性氧，从而实现肿瘤杀伤。相比于其他临床采用的癌症治疗方式（比如化疗和放疗），光动力治疗基于光敏剂和激发光的局部输送到肿瘤细胞区域，而对于正常组织细胞的损伤能达到最小化，近年来已成为某些特定类型癌症的替代治疗方案。为了进一步提高临床光动力药物的疗效，一些传统的纳米粒子平台被开发利用来输送光敏剂到肿瘤区域，但在用于临床治疗的光激发和光敏剂剂量条件下这些纳米粒子平台并没有达到理想的抗癌效率。近年来随着新型多孔材料的发展，特别是具有极高的比表面积和孔隙度的“明星”材料-金属有机骨架（metal-organic frameworks, MOFs），为临床有效的纳米粒子光敏剂的开发提供了机遇。基于纳米MOFs的光敏剂递送系统可以有效的避免由于光敏剂分子聚集而导致的自淬灭，同时其多孔结构有利于单线态氧的弥散。本项目以具有光动力治疗潜在应用的纳米级MOFs及其复合材料的设计合成为研究目标，通过体外（细胞）和动物实验来评价基于nMOFs 的光敏剂递送系统对于癌细胞和肿瘤组织的抑制效果。本项目取得了一系列重要的研究进展，首先通过国际合作系统研究了一系列双（吡啶）配位化合物，成功开发了一种高效的新型铱（III）双（吡啶）配合物光敏剂，通过细胞和动物实验验证了其优异的光动力治疗效果，研究成果发表于ACS Applied Bio Materials 2019, 2, 7, 2964-2977。此外，通过静电自组装合成了基于纳米MOF和上转换纳米粒子的核-卫星纳米复合超结构，该纳米平台在808nm激光激发下显现了优异的光动力肿瘤治疗效果和生物相容性，同时避免了传统980nm激光对正常组织产生的过热效应，具有一定的潜在应用价值。基于该研究成果的论文正在审稿当中。光动力治疗中存在着对于外部激发光的依赖以及肿瘤乏氧等局限性，严重限制了其对于深部肿瘤的治疗。本项目成功开发了一种兼具自发光和自供养功能的多级孔MOF纳米复合粒子，解决了上述局限性，实现了优异的肿瘤微环境响应的光动力治疗效果，有望实现对于深层次肿瘤的光动力治疗。