短双歧杆菌负载金属有机骨架材料用于乏氧肿瘤的光动力治疗

Photodynamic therapy (PDT) emerges as a promising new cancer therapy in recent years. However, the limitation on its effect to hypoxic tumors prevents its application in the clinic. We designed a new nanoscale metal-organic framework (nMOF) that combines Cy5.5 photosensitizers for PDT and an iron porphyrin ligand, which could catalyze the decomposition of hydrogen peroxide to generate oxygen, to overcome hypoxia and enable PDT. We further plan to load the nMOFs to Bifidobacterium breve, an anaerobic probiotic bacterium, to achieve hypoxic tumor-targeted delivery. Such method could prevent premature clearance of nMOFs by reticuloendothelial system and increase the particle tumor accumulation, thus enhance the therapeutic effect of photodynamic therapy. The bacteria-based delivery method will also inspire the future development of nanomaterials for new cancer therapies.

光动力疗法是近年来广受关注的癌症新型疗法，但其临床应用受肿瘤乏氧问题限制。本项目设计了新型纳米级金属有机骨架材料（nMOF），将光动力疗法使用的Cy5.5光敏剂和能催化过氧化氢分解产生氧气的铁卟啉配体结合，以提高肿瘤细胞内氧浓度，实现肿瘤乏氧区域的光动力治疗。在此基础上，本项目设计将nMOF载负到厌氧益生菌短双歧杆菌上，利用短双歧杆菌靶向肿瘤乏氧区域的特性将nMOF输运到肿瘤乏氧区域，从而有效解决nMOF材料递送困难，易被网状内皮系统清除的问题。本项目预期通过材料设计与微生物递送方法交叉融合，解决纳米载药领域长期存在的难题，为开发肿瘤新治疗方法奠定基础。

光动力疗法是今年来快速发展的新型肿瘤治疗方法，具有副作用小，抗性低等优点。然而诸如肿瘤乏氧、高抗氧化应激水平和递送问题等仍限制光动力疗法在肿瘤治疗中的广泛应用。由于光动力疗法需要氧气参与反应产生活性氧杀伤细胞，肿瘤乏氧严重限制光动力疗法的杀伤效果；癌细胞中的高抗氧化应激水平能大量消耗光动力疗法产生的活性氧，降低治疗效果；光敏剂的低递送效率导致肿瘤细胞中光敏剂浓度不足，不能造成足够的细胞损伤。为解决以上问题，我们致力于开发多功能的纳米体系将光敏剂递送到肿瘤组织，同时缓解乏氧和降低氧化应激水平，增强肿瘤的光动力治疗。.我们开发了AuCu@Ce6-TPP (ACCT) 纳米材料，将光敏剂Ce6-SH和线粒体靶向剂TPP-SH连接到AuCu纳米颗粒用于乏氧肿瘤的光动力治疗。纳米材料中的Cu能催化过氧化氢分解产生氧气，从而缓解肿瘤乏氧，增加光动力治疗产生的活性氧总量；Au与谷胱甘肽形成Au-S键结合，消耗谷胱甘肽降低细胞的抗氧化能力。二者结合能大幅缓解肿瘤乏氧对光动力治疗的抑制。此外，ACCT在细胞内靶向定位到线粒体，光动力过程产生的活性氧诱导线粒体细胞色素C凋亡途径，进一步增强光动力杀伤。我们在4T1小鼠移植瘤模型中观察到ACCT增强的光动力治疗能达到92.8%的肿瘤生长抑制，验证了ACCT针对乏氧肿瘤激活光动力治疗的应用潜力。