胰腺癌细胞内MUC1蛋白诱导形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进转移的机制研究

High frequency metastasis is pancreatic cancer main malignant characteristics. The closely crosstalk between cancer cells and immune microenviroment contributes to metastasis greatly. Neutrophils is the major component of immune microenviroment, neutrophil extracellular traps which are the special functional form of neutrophils draw our great attention. Previous clinical data showed that NETs were associated with shorter disease free and survival time; and NETs are better predictive markers than neutrophils. The mechanism analysis revealed that an important transmembrane protein MUC1 was positively correlated with NETs expression in pancreatic cancer cells. MUC1 recruits neutrophils and promotes their transformation to NETs by inducing IL6 or IL8. The mechanism may be related to the interaction and translocation to nuclear of MUC1 and EGFR. This research is to figure out the interaction between MUC1 and EGFR and to illuminate the molecular mechanism of transformation from neutrophil to NETs in pancreatic cancer. This research would provide effective targets for inhibiting pancreatic cancer metastasis.

高转移特性是胰腺癌主要恶性特征，“癌细胞-免疫微环境”之间交流在其中起着重要作用。中性粒细胞作为胰腺癌免疫微环境中的一个重要组成部分，其特殊功能形式即“中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil Extracellular Traps ,NETs)”引起我们关注。前期临床数据显示胰腺癌组织内NETs数目与病人术后复发时间和生存期负相关，并且比中性粒细胞本身能更好地提示胰腺癌病人预后。机制研究发现胰腺癌细胞内一个重要的跨膜蛋白MUC1与NETs数目正相关，MUC1通过诱导IL6或IL8上调而募集中性粒细胞并促进其向NETs转化；其诱导机制可能与MUC1和EGFR相互作用联合入核有关。本课题拟阐释胰腺癌细胞内MUC1与EGFR相互作用，并促进中性粒细胞向NETs转化的分子机制，为抑制胰腺癌转移提供有效干预靶点。

高转移特性是胰腺癌主要恶性特征，“癌细胞-免疫微环境”之间交流在其中起着重要作用。中性粒细胞作为胰腺癌免疫微环境中的一个重要组成部分，其特殊功能形式即“中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil Extracellular Traps ,NETs)”引起我们关注。我们研究证明NETs主要分布于胰腺癌间质中，NETs作为独立预后因素，肿瘤组织内NETs表达与病人术后复发时间和生存期负相关，并且比中性粒细胞本身能更好地提示胰腺癌病人预后。我们进一步构建TNM分型与NETs结合新模型可以更为准确的预测胰腺癌预后。生物学实验证明，NETs 可以促进胰腺癌的EMT现象及侵袭转移。NETs 分泌IL1β激活胰腺癌细胞系内EGFR/ERK 信号通路，进而调控胰腺癌细胞EMT及侵袭转移。机制研究还发现胰腺癌细胞内一个重要的跨膜蛋白 MUC1在肿瘤细胞募集中性粒细胞并促进其向NETs转化中起着重要作用。本课题验证了NETs 在胰腺癌预后中的重要作用，以及NETs与胰腺癌细胞间的相互作用，为抑制胰腺癌转移提供可能的干预靶点。