两种山海绵（Mycale）靶向HIF-1抑制抗肿瘤活性成分研究

山海绵属（Mycale）海绵富含结构独特新颖、抗肿瘤活性显著的次生代谢产物，多年来一直是海洋天然产物研究的热点之一。. 本项目拟在前期化学和生物学研究的工作基础上，对采集于我国东海海域具有明显HIF-1抑制活性、国内外尚无文献报道的叶片山海绵 (M. phylophila)和多弓山海绵 (M. macilenta) 进行靶向HIF-1抑制抗肿瘤活性成分研究，阐明两种山海绵生物体内所含的化学成分，旨在发现具有显著HIF-1抑制作用的活性物质，以期获得具有潜在药用价值的抗肿瘤活性化合物。本课题的开展将使我国丰富的山海绵属海绵资源能得到更深入的研究，为我国山海绵属海绵的化学分类学提供更丰富的理论和实验依据，为HIF-1抑制类抗肿瘤药物的研究开发提供一定的科学依据。

本项目在国家自然科学基金（No. 81001397）的资助下，运用正反相硅胶柱、凝胶Sephadex LH-20及反相高校液相(RP-HPLC)等多种层析方法对我国的叶片山海绵(Mycale phylophila) 、未知种山海绵（Mycale sp.）以及其它三种未知种海绵（Fasciospongia sp.、Stelletta sp.、Xestospongia sp.）进行了系统的化学成分研究，从中分离得到87个化合物，包括：26个甾体类、6个isomalabaricane型三萜类、35个生物碱（16个2,5-二取代吡咯生物碱类、1个倍半萜生物碱类、11个异喹啉醌酮类生物碱类、7个简单吲哚类生物碱类）、4个邻苯二甲酸酯类、2个磷脂类、13个脂肪酸类及1个酰胺类化合物。化合物的结构及相对构型是在运用1D、2D NMR、UV、IR、CD和旋光等波谱技术手段的基础上得以确定。在这些化合物中，共发现了20个新化合物。在体外生物活性筛选试验中，化合物12, 14, 18和23对新生隐球菌Cryptococcus neoformans（32609）显示中等强度的抑菌活性；化合物4，35，38和74对人体肺癌细胞株A-549和人白血病细胞HL-60显示了一定的细胞毒活性；2,5-二取代吡咯生物碱类化合物对缺氧培养的T47D细胞均有不同程度的HIF-1的抑制活性；化合物74显示了显著的PTP1B抑制活性。本项目研究结果目前已正式发表5篇SCI收录论文和1篇核心期刊论文，已培养4名硕士研究生。本课题的开展将使我国丰富的山海绵属海绵资源能得到更深入的研究，为我国山海绵属海绵的化学分类学提供更丰富的理论和实验依据，为HIF-1抑制类抗肿瘤药物的研究开发提供一定的科学依据。