连接粘附分子A在系统性硬化症发病机制中心环节内皮细胞功能障碍中的作用

The pathogenesis of systemic sclerosis (SSc) is unclear.Functional defects of endothelial progenitor cells (EPCs), as well as mesenchymal stem cells (MSCs) might be the basis of impaired angiogenesis in SSc. Endothelial cell injury and activation is key in the pathogenesis of SSc. Junctional adhesion molecule A(JAM-A) has been shown to play important role in angiogenesis.We had demonstrated decreasing expression of JAM-A in SSc skin endothelial cells and increasing JAM-A in SSc serum. SSc patients EPCs JAM-A expression were lower. We assume that JAM-A plays important role in pathogenesis of SSc especially in endothelial cells dysfunction. We will study the difference between the SSc patients and normal person in MSC, EPC, the circulating endothelial cells (CEC); EPC and MSC abnormality in endothelial cells formation; what’s JAM-A role in it. We’ll study the relationship between MSC、EPC、CEC and clinical laboratory examination such as Nailfold Videocapillaroscopy; what’s JAM-A role in it. Finally we use bleomycin-induced scleroderma mice to verify the blocking JAM - A roles in such as skin fibrosis, pulmonary fibrosis, endothelial dysfunction and to understand the JAM - A role in the pathogenesis of scleroderma.

系统性硬化症(SSc)发病机制不清。内皮祖细胞（EPC）及间充质干细胞(MSC)功能障碍是SSc血管生成障碍的基础。内皮细胞损伤和活化是SSc发病机制中关键环节。连接粘附分子A（JAM-A）被证明在血管生成中起重要作用。我们既往研究发现SSc皮肤血管内皮细胞JAM-A表达减少；SSc患者血清JAM-A升高，患者EPC中JAM-A表达减少。我们推断JAM-A在SSc发病机制特别是内皮细胞障碍中起重要作用。我们将研究SSc患者在MSC、EPC、循环内皮细胞（CEC）与正常人的区别；MSC、EPC向内皮细胞转化障碍；JAM-A在其中的作用。研究患者MSC、EPC、CEC与甲褶微循环检查等血管障碍相关临床实验室指标的关系；JAM-A与它们的相关性。最后通过博来霉素诱导的硬皮病的模型来验证阻断JAM-A对皮肤纤维化、肺间质纤维化、内皮障碍等方面的影响，从而明确JAM-A在硬皮病发病机制中的作用。

系统性硬化症（SSc），是一种免疫介导的罕见风湿性疾病。临床上呈现多系统受累，以突出的皮肤及内脏器官纤维化、免疫学异常、血管病变为特征。我们采用流式检测方法研究SSc病人循环内皮细胞（CECs）上连接黏附分子A（JAMA）表达。分别检测CECs、凋亡CECs、活化CECs上的JAMA表达。CECs在外周血单个核细胞的百分比在SSc病人比健康对照（HC）少，有血管病变的SSc比无血管病变的SSc少；凋亡CECs在外周血单个核细胞的百分比在SSc病人比HC少；活化 CECs在外周血单个核细胞的百分比在SSc病人比HC少；JAMA在CECs中百分比和平均荧光强度，SSc病人比HC低、有血管病变SSc比没有血管病变SSc患者少，JAMA在凋亡CECs和活化 CECs中百分比在SSc患者中比HC低；但均无显著统计学差异。另外，我们发现SSc病人的外周血CD4+ CXCR5-PD-1+外周辅助性T细胞亚群 (Tph)细胞表达明显升高，尤其在初治和停用激素免疫抑制剂3个月以上的病人中。与HC相比，SSc患者Tph细胞表面标志物CD127平均荧光强度较低，胞内因子TNF-α的表达较低。SSc患者外周血Tph细胞表达与外周血嗜碱粒细胞绝对值、血小板、CD4+ CXCR5+ PD-1+滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells Tfh)表达呈正相关，未发现与B细胞亚群的相关性。我们还研究了SSc纤维化相关临床问题。我们探讨血清KL-6水平在新发间质性肺疾病（ILD）和肺脏恶化方面的作用。验证了血清KL-6水平在SSc-ILD的诊断价值的同时，发现KL-6水平还与ILD相关呼吸系统症状及肺功能DLCO%下降相关。我们探索了高频超声测量皮肤厚度在弥漫性系统性硬化症中的应用价值，高频超声测量皮肤厚度有助于评估弥漫性系统性硬化症患者的皮肤改变。这些研究为进一步了解SSc发病机制和指导临床实践打下了基础。