基于不对称Au-Ni纳米复合水凝胶的T1核磁共振成像和靶向药物控释的研究

Magnetic resonance imaging and targeted drug controlled release has a key role in cancer early diagnosis and treatment. However, it does not contain biological targeting groups in the surface of the traditional contrast agents used in the magnetic resonance imaging, and it can not realize the specific imaging of tumor cells; moreover, most polymers, such as gel or gelatin delivery system can not realize the targeted treatment of tumor , and it can not degrade in the physiological environment. Against this background, we are devoted to the synthesis and the functional modification of Janus Au-Ni nanoparticles. The biodegradable hydrogels (block co-polymer with polyethylene glycol and polycaprolactone) and targeted biological agent folic acid are introduced into the Au domain and Ni domain of the asymmetry Au-Ni nanoparticles, respectively. The nature of T1 brighten magnetic resonance imaging on Ni domain and the targeted biological agent folic acid will help us to carry out the research of the early diagnosis of the tumor; the optimal drug loading and controlled release methods will be explored through the controlled drug release research of the targeted biological agents and the thermo-sensitive hydrogel. Then it can realize the active targeting drug delivery, and it has important significance on the subsequent treatment of tumor. The successful design and early test of this targeting Janus nano-hydrogel system will provide new ideas and methods in the diagnosis and treatment of the malignant tumor.

磁共振成像和靶向药物可控释放在肿瘤早期诊断和治疗中有关键的作用。但是，磁共振成像所用的传统造影剂表面不含有生物靶向性基团，缺乏对肿瘤细胞的特异性成像；而大部分凝胶或明胶之类的高分子聚合物载药系统对肿瘤的治疗不具备靶向性，并且在生理环境下不能降解。针对这一背景，我们拟制备不对称Au-Ni纳米颗粒并对其进行功能化修饰，将生物靶向剂叶酸以及可生物降解水凝胶（聚乙二醇和聚己内酯的嵌段共聚物）分别引入到不对称纳米粒子的Ni端和Au端。借助Ni本身具有的T1变亮磁共振成像性质及叶酸的生物靶向性，进行肿瘤早期诊断的研究；通过生物靶向剂和温敏性水凝胶对药物分子的可控释放研究，探索最佳的药物负载方式和控释条件，达到主动靶向性给药的目的，对肿瘤的后续治疗有重要意义。该靶向性不对称纳米水凝胶系统的成功设计和前期试验将为肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法。

超顺磁性纳米材料在化学和生物学领域有着广泛的应用前景，因而成为目前化学学科领域的研究热点之一。因此申请人围绕磁性纳米复合材料的制备及其在肿瘤成像、生物标记物检测以及毒物降解等方面的应用做了大量的研究工作。在国家自然科学基金委员会青年基金项目的支持下，我们延续之前的工作基础在不对称Au-Ni纳米颗粒的修饰上做了大量的研究工作，得到了具有不同粒径的PEG-SH@Au-Ni@HOOC-PS组装体。该纳米复合材料不仅具有对肿瘤细胞体外荧光成像的功能，还具备核磁共振成像功能，在进一步修饰上生物靶向试剂叶酸或iRGD后得到了具有靶向性磁共振成像功能的纳米诊疗试剂。围绕肿瘤的成像及药物释放的研究的同时，我们发现近年来基于肿瘤、细菌以及病毒等生物标记物的检测也逐渐成为大家的研究热点。因此，本课题在肿瘤的成像及治疗研究的同时，将研究领域做了一定深度的拓展，实现了对炭疽芽孢杆菌标记物（DPA）的高灵敏和高选择性的可视化荧光传感。此外，通过调节识别基团，我们构筑了识别残留四环素的多色荧光传感器，并组装出试纸传感器，结合智能手机APP平台，最终实现了对有毒物四环素的快速、实时、可视化检测。本项目共发表研究论文14篇（均为第一作者或通讯作者），获得国家授权发明专利1项。在以上研究基础上，申请人以“多肽修饰的多色荧光磁性纳米探针的构建及肿瘤的可视化诊断研究”为题申报了2017年度的国家自然科学基金面上项目并获批。