肿瘤血道转移过程中循环肿瘤细胞血管腔内停驻方式与机制研究

Cancer mortality is mainly due to tumor metastasis, which is also the main reason for the failure of tumor therapy. Circulating tumor cells (CTCs) are seeds of tumor metastasis; successful arrest of CTCs in capillary network is the premise and foundation of forming distal meatastases. However, how they do so and the underlying molecular mechanism is still unclear. By real-time tracking of CTCs'migration, lodgment, extravasation and colonization in vivo in zebrafish and mouse models, we firstly found the intra-capillary morphology switch of individual CTCs from a loaf to round ball. Further, by blocking the cytoskeleton rearrangement of CTCs, we successfully inhibited CTCs'intra-capillary morphology switch and their distal lodgment. These findings suggest that the morphology switch of CTCs is important for their latter lodgment in capillaries. On this basis, we plan to further study microenvironment inducing factors and the intracellular signal network of CTCs'intra-capillary morphology switch by comprehensively using micro 3D bio-print technology, mRNA Seq and transgenic zebrafish tumor models, which will establish the theoretical basis for the anti-metastasis therapy through blocking the intra-capillary arrest of CTCs.

转移是恶性肿瘤危害的主要体现方式，也是肿瘤治疗失败的最主要原因，根治肿瘤的关键之一在于控制肿瘤细胞的转移。血液中的循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）是肿瘤转移的种子，其在远端器官毛细血管网的停驻是转移灶形成的前提与基础，然而其停驻方式及分子机制都不清楚。通过在活体动物体内实时追踪CTCs在毛细血管内穿梭，停驻，出血管和形成微转移灶的转移全过程，我们首次发现单个CTCs在毛细血管停驻过程中从长条形到圆球形的形态转换现象，且阻断这种形态转换可有效的抑制CTCs的停驻，提示血管腔内形态转换对CTCs的停驻具有重要作用。本项目中，我们将在此基础上通过斑马鱼及小鼠转移模型，综合运用显微3D打印与RNA-Seq等技术，系统的研究CTCs血管腔内形态转换的诱导因素与分子调控网络，为设计针对CTCs血管腔内停驻的抗肿瘤转移治疗策略奠定理论基础。

转移是肿瘤治疗失败的最主要原因，也是大多数癌症患者死亡的主要原因。根治肿瘤的关键之一在于控制肿瘤细胞的转移。血液中的循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）是肿瘤转移的种子，其在远端器官毛细血管网的停驻是转移灶形成的前提与基础。我们利用透明转基因斑马鱼及小鼠转移模型和激光扫描共聚焦显微镜成像技术，追踪并记录CTCs于血管内穿梭，停驻，出血管并形成微转移灶的全过程，发现单个CTCs在毛细血管停驻过程中从长条形到圆球形的形态转换现象。进一步遗传学及特异小分子抑制试验证实CTCs的形态变化与其在毛细血管网深处稳定停驻直接相关, RhoA 相关信号通路对于CTCs的形态变化，以及毛细血管内的停驻具有重要意义。最后，我们证实在斑马鱼和小鼠转移模型中，通过使用临床批准的RhoA/ROCK抑制剂Fasudil进行早期治疗，可以有效地抑制单个CTCs在远端组织毛细血管网内部的停驻并能降低肿瘤转移的发生率。这些结果共同表明，RhoA介导的CTCs形态变化是其在毛细血管内停驻的一种分子机制，进而为抗肿瘤血道转移提供了一个新的潜在治疗靶点。