TRIM34与流感病毒相互拮抗机制研究

The interaction between influenza virus and host factors serves the basis for influenza virus infection and replication, therefore, identification and characterization of critical host factors involved in influenza virus replication will provide insights into pathogenesis of influenza in humans. Recently, we revealed that TRIM34 can inhibit influenza virus replication, and interesting, influenza virus can antagonize TRIM34’s activity, suggesting that TRIM34 plays an important role in restricting influenza virus replication. To test this, our project will investigate the target of mutual antagonism by protein-protein interaction analysis, and will scrutinize the underlying mechanism by protein ubiquitination assays, mutant protein analysis and etc. Moreover, TRIM34 gene knockout mice will be utilized to examine TRIM34’s antiviral function in vivo. As such, our project will reveal the mechanism and biological significance for mutual antagonism between TRIM34 and influenza virus. Our results could provide insights into the mechanism of influenza virus replication and novel therapeutic target for influenza virus infection.

流感病毒在其生命周期过程中与宿主因子的相互作用是其感染、复制及致病的基础，因此揭示与其复制密切相关的关键宿主因子及其作用机制，对理解流感病毒的致病机制具有重要意义，是当前流感病毒研究的热点。近期我们首次发现宿主因子TRIM34可抑制流感病毒复制，而流感病毒可拮抗其作用，提示TRIM34可能是重要的流感病毒限制因子。为证实该假说，本项目拟利用蛋白相互作用分析等鉴定TRIM34与病毒相互拮抗靶点，并通过蛋白泛素化及突变体功能分析等揭示其分子机制；进而利用基因敲除小鼠模型深入揭示TRIM34的体内功能，以期系统阐明TRIM34与流感病毒的相互拮抗的机制及其生物学意义。本研究将为阐明流感病毒的复制机制提供新的依据，并为抗流感病毒药物的开发提供新靶点。

天然免疫是宿主抵抗流感病毒复制的第一道防线，揭示拮抗流感病毒复制的抗病毒宿主因子及其作用机制，对理解流感病毒的致病机制具有重要意义。在本项目中，我们发现利用基因敲除等遗传学手段，在体外及体外对两个前期发现的抗流感病毒宿主因子TRIM34及F6A进行了功能及机制研究。结果表明，TRIM34能够通过一类有趣的新机制-成熟mRNA重剪接产生新的截短蛋白来抑制病毒复制。但是，深入的遗传学模型分析并不支持TRIM34是一类重要的调控流感病毒复制的关键宿主因子，无论是在TRIM34敲除细胞还是TRIM34敲除小鼠中，流感病毒的复制和致病力都无显著变化。因此，TRIM34的抗病毒功能还有待进一步研究。在另一个抗流感病毒宿主因子F6A的研究中发现，流感病毒在敲除F6A的细胞中的复制显著增加；利用反义核苷技术抑制F6A的表达后，小鼠对流感病毒的感染更为敏感，表明该蛋白在宿主抵抗流感病毒的复制中具有关键作用。上述结果将为理解宿主抵抗流感病毒入侵的机制提供新的依据，并为抗病毒药物的研发提供新的策略。相关的结果正在整理投稿中。.新型冠状病毒感染造成了全球的公共卫生危机，宿主天然免疫反应在新型冠状病毒感染及致病中起着重要的作用，但具体机制未明。我们通过宏转录组测序对COVID-19病人的肺部天然免疫特征进行了系统的描述，发现病人中存在过度的炎症反应，并伴随IFN诱导型基因（ISG）的表达。同时，我们分析了新型冠状病毒拮抗宿主天然免疫的机制，发现了病毒蛋白ORF6、NSP12等分子能够通过多种机制来抑制感染过程中天然免疫系统对病毒的识别和抵抗。上述结果初步阐明了新型冠状病毒感染与宿主天然免疫之间的相互作用，为新型冠状病毒发病机制的认识提供了依据。相关成果以第一作者/通讯作者发表于Cell Host & Microbe及Nature Communications等杂志。