TNFSF15和VEGF相互拮抗调控肿瘤血管新生的机制研究

Tumor growth and metastasis rely on angiogenesis, which depends on switching the balance of positive and negative regulating factors. We recently discover that TNFSF15, a negative regulating factor for angiogenesis, can down-regulate the secreting VEGF of vascular endothelial cells, which inhibits angiogenesis and growth of tumor. However, VEGF, a positive regulating factor for angiogenesis, inhibits the expression of TNFSF15 in vascular endothelial cells, which promote angiogenesis, growth, and metastasis of tumor. MicroRNAs play an important role in antagonistic mechanism of TNFSF15 and VEGF. We will focus on researching that TNFSF15 and VEGF how to regulate each other by microRNA, and switch the tumor angiogenesis, which maybe discovery drug candidate for treat cancer patient.

血管生长正负调控因子的平衡及转换调控血管新生，其对肿瘤的生长和转移至关重要。我们发现，血管生长负调控因子TNFSF15可显著下调血管内皮细胞VEGF的分泌，抑制血管新生和肿瘤生长；而血管生长正调控因子VEGF能抑制血管内皮细胞TNFSF15的表达，促进血管新生、肿瘤生长和转移。MicroRNA在TNFSF15和VEGF相互调控中发挥重要作用。本项目旨在揭示TNFSF15与VEGF如何通过microRNA相互钳制以及对肿瘤血管新生调控的机制，有望成为治疗肿瘤的候选者。

血管生长的正调控因子和负调控因子的平衡和转换对肿瘤的生长和转移至关重要。本项目的主要研究内容是解析血管生长负调控因子TNFSF15下调血管内皮细胞VEGF分泌的分子机制，以及解析血管生长正调控因子VEGF抑制血管内皮细胞TNFSF15表达的分子机理。经在体内和体外实验我们发现，TNFSF15能通过DR3受体激活JNK信号上调GATA3，后者进一步促进miR-29b的表达，抑制VEGF的分泌从而抑制内皮细胞的血管形成；而VEGF主要通过激活Akt和Erk信号上调miR-20a和miR-31抑制HUVEC细胞TNFSF15的表达，进而促进内皮细胞血管形成。此外，我们还发现3个小RNA miR-29b、Anti-miR-31和Anti-miR-20a，能有效的抑制血管新生。这一分子机制的解析可为抑制血管新生为靶点的肿瘤药物提供理论依据，发现的3个小RNA miR-29b、Anti-miR-31和Anti-miR-20a有望成为抗血管新生药物的候选者。