[3+2]环加成/[3,3]重排串联策略不对称合成氮杂九元环化合物的反应研究

The construction of medium-sized ring compounds is one of the most important and challenging topics in organic synthesis due to the influence of the increasing ring strain and entropy. Many methods toward intramolecular cyclization to synthesize nine-membered aza-heterocycles have been developed, but few examples for intermolecular synthesis were achieved, especially for asymmetric synthesis of these compounds. Our project focuses on the methods toward asymmetric synthesis of nine-membered aza-heterocycles through a cascade strategy of [3+2] cycloaddition / [3,3]-rearrangement from N-vinyl-ɑ,β-unsaturated nitrones with alkynes and alkenes. According to the substrate design, the reaction selectivity was controlled and asymmetric synthesis of the nine-membered aza-heterocycles was achieved using chiral metal catalysts. Furthermore, the rules of N-O bond cleavage in the nine-membered aza-heterocycles were disclosed and 1,7-amino alcohols containing multiple chiral centers and diverse nitrogen heterocycles were prepared. Based on these results, development of new chiral metal catalysts for kinetic resolution of nine-membered aza-heterocycles and preparation was studied. Finally, our developed catalytic system and methodologies were applied to prepare fused indole alkaloids. The above strategy will provide a new pathway for preparation of the nine-membered aza-heterocycles. Our primary results have shown that our design for this strategy can be used to synthesize nine-membered aza-heterocycles.

由于环张力和熵增不利的影响，中环化合物的构建一直是有机合成中最富有挑战性的前沿课题之一。通过分子内环化反应合成氮杂九元环化合物目前已有许多报道，但是通过分子间反应合成氮杂九元环骨架，特别是不对称合成，目前成功的例子很少。本课题拟发展N-烯基-ɑ,β-不饱和硝酮与炔、烯试剂的[3+2]环加成和[3,3]重排的串联策略不对称合成氮杂九元环化合物的方法。根据底物的设计调控反应选择性，利用手性金属催化剂实现氮杂九元环的不对称合成，进一步揭示氮杂九元环化合物中N−O键的断裂规律，合成含多个手性中心的1,7-氨基醇以及结构多样的氮杂环骨架。在此基础上，发展手性金属催化剂实现对氮杂九元环骨架的动力学拆分，并利用发展的催化体系和合成方法学实现若干稠环吲哚生物碱的合成。上述工作将为合成氮杂九元环化合物提供一条新的途径。初步的实验结果表明我们的设想是可行的。

由于环张力和熵增不利的影响，中环化合物的构建一直是有机合成中最富有挑战性的前沿课题之一，特别是环上取代基的立体化学控制是最主要的难点之一。本项目围绕N-烯基硝酮参与[3+2]环加成/[3,3]重排串联反应不对称合成氮杂九元环化合物展开研究，主要取得了以下三个方面的成果。首先，建立了系列N-烯基-α,β-不饱和硝酮与炔试剂、亚甲基环丙烷、手性3-丙炔酰噁唑烷-2-酮的[3+2]环加成/[3,3]重排串联反应，高效、高非对映选择性地构建含多个手性中心的氮杂九元环化合物的新方法；拓展了合成氮杂九元环化合物的应用范围。首次实现了氮杂九元环化合物的不对称动力学拆分，利用手性金属催化剂探讨了[3+2]环加成/[3,3]重排串联反应合成手性氮杂九元环化合物的不对称催化方法，含两个手性中心的氮杂九元环化合物的对映选择性可以达到良好。同时，利用底物上手性辅助基团的策略，也实现了手性氮杂九元环化合物的高效不对称合成。通过所得氮杂九元环化合物的生物活性研究，发现了所合成的部分氮杂九元环化合物具有良好的抗炎活性。这些结果为中环化合物的合成提供了新的思路，为这类化合物在药物和材料上的进一步开发和利用奠定了物质基础。其次，在研究N-烯基硝酮的反应活性过程中，发现了N-烯基硝酮在不同的金属催化剂催化下，可以分别进行分子内氮杂4π和6π电环化反应，从而发生新型的氧转移反应，合成了系列多取代官能团化的氮杂四元环化合物和吡啶衍生物。最后，基于N-O键化合物的选择性官能团化和断裂的研究，利用Chan-Lam偶联反应和二芳基碘盐芳基化试剂，分别实现了N-O键化合物的选择性[1,3]或[3,3]重排反应，成功地解决了N-O键[1,3]-重排和[3,3]-重排的选择性问题，也进一步拓展了Chan-Lam偶联反应的应用范围，从而构建了系列苯并吡喃、咔唑酮、取代吲唑、N-芳基吡啶酮、喹唑啉酮稠环化合物和吲哚生物碱。