[5+2]环加成高效构筑二氮杂环庚烷的方法研究及其在失眠药Suvorexant骨架修饰中的应用

Cycloaddition reaction of nitrones, as an efficient strategy to directly build heterocyclic compounds, is a great challenge in organic synthesis. However, methods reported for [5+2] cycloaddition reaction of nitrones require either hash conditions or special substrates. This proposal aims at investigating the [5+2] cycloaddition reaction of N-vinyl α, β- unsaturated nitrones and isocyanates. The reaction undergoes two key steps. Firstly, cycloaddition of N-vinyl nitrones and isocyanates provides the seven membered-ring intermediate. Secondly, the seven membered-ring intermediate undergoes decarboxylation, isomerization, and sequential nucleophilic attack to afford diazepine products. The scope of highly effecitve and selective forming diazepine skeleton will be investigated. Furthermore, this method will be applied to the synthesis of bioactive compounds containing diazepine as well as modification of suvorexant analogues. It will provide not only a simple and efficient way to build these types of diazepines, but also the foundation for further research and development on these medicines.

硝酮参与的环加成反应作为一种直接构建杂环化合物的策略，是非常具有挑战的一个研究课题。目前报道的硝酮参与[5+2]环加成反应大部分受限于反应条件或者有限的底物类型。本项目拟设计N-烯基-α, β-不饱和硝酮与异腈酸酯进行[5+2]环加成反应，反应经历两个关键步骤：首先N-烯基硝酮与异腈酸酯经过[5+2]环加成反应形成七元环中间体。七元环中间体经过脱羧反应，然后N上的双键发生异构化，进而发生分子内的亲核进攻并关环，生成二氮杂环庚烷产物。在此基础上进一步探讨[5+2]环加成反应高效、高选择性地构建二氮杂环庚烷的普适性，同时将所发展的这类方法学应用到一些含二氮杂环庚烷核心骨架活性分子的合成中，对失眠药suvorexant类似物进行修饰，为该类失眠药的修饰提供简单高效的方法，为进一步更深入的研究与利用奠定基础。

本项目主要研究了基于N-烯基硝酮的合成及其环成加反应的方法学开发基础上，实现了一些特色氮杂环的高效合成和转化。可以分为以下三个部分：. 1）由于环张力的增加和熵增的不利，中环骨架化合物的构建一直是有机合成中的难点和挑战。我们通过研究N-烯基-alpha,beta-不饱和硝酮的反应活性，首次发展了N-烯基-alpha,beta-不饱和硝酮与异腈酸酯、苯炔、炔酸酯、亚甲基环丙烷等亲电试剂进行[3+2]环加成/[3,3]-重排串联反应，实现了含两个或三个手性中心的氮杂九元环骨架化合物构建。该策略底物范围广、官能团兼容性好、反应易克级量放大、易于衍生化；通过铜催化的对映选择性N-O键断裂，实现了氮杂九元环化合物的动力学拆分，为获取手性氮杂九元环化合物提供了新的思路。. 2）研究了金属催化剂催化下N-烯基-alpha,beta-不饱和硝酮的氧转移反应，实现了铁催化下N-O键的选择性断裂构建吡啶和异噁唑啉，并在此基础上将所发展的方法合成了一类新型的手性双氮配体，在反应中表现出了一定的手性诱导能力；首次发展了铜催化N-烯基-alpha,beta-不饱和硝酮与烯酮进行[5+2]环加成/[1,3]-重排串联反应合成2-吡啶取代内酯化合物，取得了优秀的产率和非对映选择性。与此同时，发展了N-芳基茐基硝酮与亚甲基环丙烷通过[3+2]环加成/[1,3]-重排反应构建了系列螺茐基哌啶酮，我们通过刚性茐基基团的引入，成功地解决了N-O键[1,3]-重排和[3,3]-重排的选择性问题。. 3）基于硝酮的合成，我们通过二芳基碘盐试剂在无金属参与的条件下，实现了对N-O键化合物的选择性N或O-芳基/烯基化反应，发展了系列合成N-芳基/烯基硝酮的新方法，并在此基础上高效构建了吲哚、吡啶、喹喔啉等氮杂环化合物。结合[3+2]环加成/[3,3]-重排策略，实现了苯并噁唑、吡咯并环、2,3-稠环吲哚啉生物碱的合成。发展了铜催化的Chan-Evans-Lam偶联反应对N-O键化合物的选择性N-芳基/烯基化，实现了N-芳基/烯基吲哚酮硝酮、苯并三氮唑氮氧化合物的合成，并发现了利用Chan-Evans-Lam反应生成alpha-亚胺自由基的新方法。