翻译起始因子eIF3A调控鼻咽癌顺铂敏感性的分子机制及其临床意义

顺铂是最常用的肿瘤化疗药物之一，也是中晚期鼻咽癌综合治疗的首选化疗药物。寻找顺铂敏感性肿瘤分子标志物，阐明其作用机制，对于指导临床用药具有重要意义。我们研究发现，翻译起始因子eIF3A与鼻咽癌细胞的顺铂敏感性相关，在CNE2和S16细胞中敲低eIF3A表达能上调核苷酸切除修复（NER）相关蛋白表达，降低其对顺铂的敏感性；而上调eIF3A表达得到相反结果。推测eIF3A通过调控NER相关蛋白表达而调节鼻咽癌的顺铂敏感性。本项目拟进一步明确eIF3A是否以及如何通过调控NER相关蛋白表达来调节鼻咽癌的顺铂敏感性，研究mRNA 5'非编码区上游开放阅读框在eIF3A调控NER相关蛋白表达中的作用，以探明eIF3A调控鼻咽癌顺铂敏感性的分子机制；同时，研究eIF3A及NER相关蛋白表达与含顺铂化疗方案临床疗效的关系，探讨eIF3A作为鼻咽癌顺铂敏感性标志物的可能性，为指导临床用药提供理论基础。

研究背景：顺铂是最常用的肿瘤化疗药物之一，也是中晚期鼻咽癌综合治疗的首选化疗药物。寻找顺铂敏感性肿瘤分子标志物，阐明其作用机制，对于指导临床用药具有重要意义。我们研究发现，翻译起始因子eIF3A与鼻咽癌细胞的顺铂敏感性相关，在CNE2和S16细胞中敲低eIF3A表达能上调核苷酸切除修复（NER）相关蛋白表达，降低其对顺铂的敏感性；而上调eIF3A表达得到相反结果。推测eIF3A通过调控NER相关蛋白表达而调节鼻咽癌的顺铂敏感性。.研究目的和方向：本项目拟进一步明确eIF3A是否以及如何通过调控NER相关蛋白表达来调节鼻咽癌的顺铂敏感性，研究mRNA 5’非编码区在eIF3A调控NER相关蛋白表达中的作用，以探明eIF3A调控鼻咽癌顺铂敏感性的分子机制；同时，研究eIF3A及NER相关蛋白表达与含顺铂化疗方案临床疗效的关系，探讨eIF3A作为鼻咽癌顺铂敏感性标志物的可能性。.研究结果：1）从鼻咽癌细胞株CNE-2中筛选到一个顺铂敏感亚株S16，并发现一系列可能与其顺铂敏感性相关的基因；2）发现S16细胞中eIF3A表达远高于其母本CNE-2细胞，其高表达与顺铂敏感性呈正相关；3）发现eIF3A通过在翻译起始水平抑制核苷酸切除修复相关蛋白XPA、XPC、RPA2和Rad23B的表达，从而抑制顺铂诱导的DNA损伤修复；4）eIF3A是通过RPA2的5’-UTR中的IRES元件而不是uORFs在翻译水平调控RPA2的表达，这种调控部分解释了eIF3A与顺铂敏感性的关系；5）eIF3A与核苷酸切除修复相关蛋白在鼻咽癌组织标本中的表达呈负相关，且eIF3A的高表达及核苷酸切除修复相关蛋白的低表达与以铂类药物为核心的同期放化疗治疗的鼻咽癌患者的良好预后和长的生存期有关；6）还发现ASNS、MMP-19在鼻咽癌细胞中的高表达也与顺铂敏感性有关，但CGA与顺铂敏感性无关。.结论：eIF3A在翻译水平反向调控核苷酸切除修复相关蛋白表达，与顺铂敏感性相关。eIF3A及其调控的核苷酸切除修复相关蛋白表达水平与以铂类药物为核心的同期放化疗治疗的鼻咽癌患者的预后相关，可能作为分子标志物指导鼻咽癌化疗。