翻译起始因子eIF3c通过调控SNAIL表达及外泌体介导的血管生成促进鼻咽癌转移的分子机制研究

Distant metastasis is the main cause of treatment failure and death in nasopharyngeal carcinoma (NPC). In accordance with our previous microarray data, eukaryotic translation initiation factor 3 subunit C (eIF3c) was up-regulated in patients with metastatic NPC compared with those without distant metastasis (Lancet oncol 2018). Our preliminary data showed that eIF3c could induce endothelial-mesenchymal transition(EMT) through SNAIL translation and exosome-induced angiogenesis. Thus, based on our previous data, we will firstly elucidate the molecular mechanism of translational control of SNAIL by eIF3c. Then, we will explore the underlying mechanism of which eIF3c controls the development of exosome-induced angiogenesis. Lastly, we will demonstrate how promoter methylation status could regulate the expression of eIF3c, and will clarify the functional role of aberrant methylation through in vitro and in vivo experiments on migration, invasion and angiogenesis of NPC cell lines. This project will help us elucidate the functional role and molecular mechanism of eIF3c on NPC metastasis, which may provide a potential therapeutic target for patients with NPC.

远处转移是鼻咽癌治疗失败的最主要原因，我们前期芯片结果发现eIF3c在发生远处转移的鼻咽癌患者中的表达显著升高（Lancet oncol 2018）。预实验结果提示：eIF3c基因可通过影响SNAIL表达促进肿瘤细胞的上皮间质转化，同时影响外泌体分泌促进血管生成。基于前期结果，本项目拟深入探讨eIF3c通过翻译调控SNAIL表达参与鼻咽癌转移的具体机制；其次，探索eIF3c通过调控外泌体影响血管生成的途径及相关机制；最后，明确eIF3c启动子区域甲基化对其表达的调控方式，并通过体内外实验探讨干预甲基化状态对于鼻咽癌细胞迁移侵袭和血管生成的影响。据此，阐明eIF3c促进鼻咽癌远处转移的分子机制，为鼻咽癌个体化治疗提供新的靶点。

远处转移是制约恶性肿瘤患者生存期的最主要原因，传统治疗模式对于这部分患者客观有效率低。近来年，免疫检查点抑制剂（ICIs）在恶性肿瘤的治疗中取得了引人瞩目的成果，但仍有部分患者对免疫治疗不敏感。究其原因，肿瘤细胞对肿瘤微环境的“主动改造”所形成的免疫抑制微环境是影响肿瘤恶性进展以及免疫疗效的重要因素。探索新的免疫治疗靶点及疗效预测标志物对于提高恶性肿瘤癌患者生存具有重要意义。. 在本项目的资助下，证实：①鼻咽癌转移患者EIF3C基因的高表达可增加鼻咽癌细胞增殖迁移能力，且与微环境的血管生成及CD8+ T细胞浸润相关，可能是包括鼻咽癌在内的头颈肿瘤免疫治疗的重要靶点。此外，在除鼻咽癌外其他头颈肿瘤中研究还发现②一组药物吸收、分布、代谢及分泌相关基因ADME与头颈肿瘤预后、治疗结果和免疫浸润相关，并以此构建预测模型，为患者预后提供更准的判断。③探究表征转移潜能的EMT评分与口腔鳞癌免疫微环境的影响，基于EMT得分、免疫检查点和TNM分期构建预后预测模型。另外在远处转移非小细胞肺癌患者免疫治疗临床队列数据中④综合分析了原发灶和转移灶特征对免疫治疗的影响并建立DSO决策模型，为远处转移非小细胞肺癌患者患者提供免疫治疗的用药指导。. 本研究达到了预期目标，完成了研究内容，并取得重要的研究结果。