LncRNA L12–PTPRZ1通路在葡萄膜黑色素瘤靶向治疗中的作用机理研究

Uveal melanoma (UM) is the most common primary intraocular malignancy in adults, resulting in poor outcome with visual loss and high death rate. Given the potentials for patients receiving individualized targeted therapy, epigenetic treatment of UM has been the hot field of recent researches. We previously revealed that L12 lncRNA promoted the progression of UM through its target gene PTPRZ1, thus, we hypothesized that L12-PTPRZ1 pathway played a critical role in the tumorigenesis of UM through some key epigenetic modifying factors, and targeting this pathway can potentially uncover a new therapeutic strategy. To test this hypothesis, we intend to use ChIP to find the key epigenetic modification factor, and use CRISPR, small-molecular inhibitors, and antibody to illustrate the potentials of this lncRNA-gene pathway in the treatment of UM. In conclusion, we will increase the understanding of the role of lncRNA-gene pathway in the treatment of UM, contribute to the enrichment of epigenetic therapy targets, and promote the development of targeted therapy.

葡萄膜黑色素瘤（Uveal melanoma, UM）是我国成人发生率最高的眼内恶性肿瘤，治疗难，预后差，死亡率高。近来针对UM表观遗传学改变的治疗策略，因有望达到个体化靶向治疗的目的，逐渐成为研究热点。课题组前期研究发现核内长非编码RNA L12在UM发生中起促癌作用，并明确PTPRZ1是L12介导的下游关键癌基因，提示我们可通过靶向L12-PTPRZ1通路发挥对UM调控作用。因此，本项目提出以L12-PTPRZ1通路为突破口，开展UM治疗新靶点新方法的研究。利用ChIP等技术辨别L12介导下PTPRZ1遗传修饰状态及关键调控因子，通过CRISPR技术、小分子抑制剂、中和抗体等研究L12-关键调控因子-PTPRZ1通路在UM靶向治疗中的作用及机制。本项目的开展将为从lncRNA-靶基因调控角度探寻UM表观治疗提供依据，探寻杀伤UM的潜在靶点，推进UM靶向治疗的研究。

近来研究表明在肿瘤发生发展过程中，除基因突变或缺失等经典遗传学变化，基因表观遗传学水平也常出现异常，提示表观遗传修饰也是影响肿瘤发生的重要因素之一。表观遗传学是相对于传统遗传学的概念，指在基因序列不发生改变的情况下，细胞表型仍发生可遗传的改变，主要包括 DNA 甲基化修饰、组蛋白甲基化/乙酰化修饰、染色体构象重塑以及非编码 RNA 调控等。由于表观遗传学改变具有可逆性，从而成为靶向治疗理想的研究对象，因此越来越多地受到研究者的关注。.基于前期研究基础，课题组关注长链非编码RNA调控肿瘤表观遗传，进而影响肿瘤发生。课题组利用细胞测序、免疫组化、RIP，Chip及RNA-蛋白体外结合实验等多项分子细胞学手段，鉴定发现lncRNA CANT、lncRNA PINT、lncRNA ZNNT1等多条长链非编码RNA可以调控肿瘤发生发展，并对相关调控机制进行深入研究，为肿瘤靶向治疗提供新思路。.一些相关研究成果已经发表，包括：1）lncRNA CANT1通过阻断PI3Kγ甲基化抑制视网膜母细胞瘤发生发展，2）lncRNA PINT能够有效招募EZH2到其靶基因的启动子区，导致表观遗传沉默，从而抑制肿瘤发生发展。3）lncRNA ZNNT1通过ATG12促进细胞自噬，在葡萄膜黑色素瘤中发挥抑癌基因作用。.从事与本项目相关的出站博士后1名，已毕业博士4名、硕士1名；在读博士生2名。已发表标注课题资助号的论文12篇（影响因子超过5的SCI论文8篇），另有2篇投稿中。获得国家科技进步二等奖。