lncRNA-29314916-CCNB2通路在重离子放疗中的辐射增敏机理研究

Improve the killing rate of heavy ion for tumor cells is one of the key fields to rectum carcinoma radiotherapy. Giving the diverse regulated-modes, the long non-coding RNA (lncRNAs) is becoming one of the hot research fields of cancer radiotherapy. In our previous studies, lncRNAs have a characteristic expression profiling of rectum carcinoma after heavy ion radiation; association analysis revealed that higher levels of lncRNA-29314916 correlated with higher overall survival of patients; lncRNA-mRNA co-expression network and mass spectrum also found the binding specificity for lncRNA-29314916 and CCNB2 protein. Then, we hypotheses that the heavy ion radiation-lncRNA-29314916-CCNB2 axis may have important roles in rectum carcinoma radiotherapy. Therefore, we intend to use the mass spectrum, RNA pulldown, RIP and CHIP methods to study the roles of lncRNA-29314916 at the cellular and animal level after heavy ion radiation. This study can help us to systematically understand the mechanism of lncRNAs in rectum carcinoma, and to provide potential diagnostic and therapeutic targets for clinical cancer research.

提高重离子束单位剂量对肿瘤细胞的杀伤率，是改善肿瘤放疗疗效的关键之一。lncRNAs以其多样的调控模式正成为放射治疗领域的研究热点。我们研究发现，lncRNAs在直肠癌细胞经辐射后具有特征性的表达谱；临床表型关联分析显示，lncRNA-29314916与直肠癌临床预后密切相关；共表达网络及质谱的初步结果显示：lncRNA-29314916与蛋白CCNB2可特异性结合。我们推测：重离子辐射-lncRNA-29314916-CCNB2通路在放疗引发直肠癌细胞死亡过程中具有重要功能。我们拟进一步通过质谱、RNA免疫共沉淀及染色质免疫共沉淀等手段，在细胞及动物水平深入研究相关机制，揭示lncRNA-29314916在重离子等辐射诱发直肠癌死亡过程中所发挥的重要功能。本研究有助于我们系统性理解lncRNAs在放疗过程中的作用机制，为临床进一步的应用研究提供潜在的诊断及治疗靶点。

电离辐射引起的细胞损伤过程是一种细胞对外界环境压力的应激反应，这一过程中有大量的基因表达等改变，其中包括长链非编码 RNA（lncRNA）。.在中国科学院近代物理研究所将多种肿瘤细胞进行重离子照射处理，通过基因芯片技术分析，发现多达上百条lncRNA及mRNA在照射后发生了明显改变。随机筛选4条lncRNA，结合qRT-PCR进行验证，结果与基因芯片的结果变化趋势一致，说明测序结果具有可信性。结合生物信息学分析，发现多条与肿瘤相关的信号通路及生物学功能，在照射后发生了显著改变，这预示着lncRNA有可能在重离子放疗中具有作用，部分内容已成文投稿中。另外，我们与苏州大学周光明教授合作，发现Lnc CYBG3在肺癌中高表达，且可与糖酵解途径中的关键酶乳酸脱氢酶有关系，过表达Lnc CYBG3可以促进葡萄糖摄取及乳酸产生，进而促进肿瘤细胞增殖，这部分内容也已投稿。还对辐射增敏作用进行探索，发现一种新型纳米材料——石墨烯量子点可作为辐射增敏剂，与辐射共同作用于肿瘤细胞后，引起明显的细胞周期阻滞，加速肿瘤凋亡，从而增强放射治疗效果（Ruan J, ...... Ge S. Graphene Quantum Dots for Radiotherapy.ACS Appl Mater Interfaces. 2018 Mar 15. doi: 10.1021/acsami.7b18975） .此外，如下一些相关研究成果已经发表，包括：1. 发现了微小RNA Let-7b过表达后能够明显增强葡萄膜黑色素瘤（UM）放疗敏感性，从而提高放疗疗效； 2. lncRNA PAUPAR在UM中通过H3K4去甲基化从而抑制肿瘤发生；3. lncRNA ANRIL可以通过重编程异常的INK4基因簇来对UM进行有效的治疗； 4. lncRNA RHPN1-AS1在UM中异常高表达，敲低后具有抑癌作用；5. lncRNA CANT1可通过激活下游多个lncRNA从而影响UM。.从事与本项目相关的已毕业博士2名、硕士2名；在读博士生2名、硕士生2名。已发表标注课题资助号的论文9篇（总IF 42.9），另有2篇投稿中。参加国际会议交流论文2篇，并做大会发言。获得上海市科技进步一等奖。