人黏膜组织中IFN-γ/IL-21共表达CD4+ T细胞的作用和可塑性研究

Traditional views suggested that CD4+ T helper cells expressed specified cytokines and transcriptional factors, play important immune function in immunologic process. Our previously studies showed that Th cells of inflammatory mucosal tissues were different with that of lymph node and peripheral blood. Inflammatory mucosal tissues contained high level of IFN-γ/IL-21 coexpressing CD4+ T cells, which share features of both Tfh and Th1 cells. It's still unclear that how do these CD4+IFN-γ+ IL-21+ T cells differentiate? Are these cells a new cells subset or just transitional state in cell differentiation? What about the function and the further differentiation? Our project intends to explore following issues: ① the difference of cytokines, transcriptional factors and phenotype of CD4+IFN-γ+ IL-21+ T cells with that of Th1 cells or Tfh cells in inflammatory mucosal tissues, the conversion relationship between CD4+IFN-γ+ IL-21+ T cells and Tfh or Th1; ② the condition that induce the differentiation of CD4+IFN-γ+ IL-21+ T cells; ③ the function of CD4+IFN-γ+ IL-21+ T cells in inflammatory mucosal tissues. Our aim is to understand the cellular phenotype, differentiation and function of Th1-Tfh like cells. We hope that our work may provide theoretical basis for the control of inflammatory mucosal diseases.

传统观点认为不同的Th细胞亚群表达特定的细胞因子和转录因子，发挥不同的免疫功能。我们的研究发现，炎症性黏膜组织中的Th细胞与淋巴结和周围血中的不同，有较高比例的CD4+ T细胞共表达IFN-γ/IL-21，具有Th1和Tfh细胞的共有特征。目前仍不确定这些共表达IFN-γ/IL-21的CD4+ T细胞是如何分化而来？进一步的分化方向及功能如何？本项目拟在原有的工作基础上，对IFN-γ+IL-21+CD4+ T细胞的功能和可塑性进行研究：①IFN-γ+IL-21+CD4+ T细胞与Th1细胞和Tfh细胞在细胞因子、转录因子和表型之间的差异以及相互转化关系；②诱导IFN-γ+IL-21+CD4+ T细胞分化的条件；③在炎性黏膜疾病中IFN-γ+IL-21+CD4+ T细胞的作用。该研究将揭示Th1-Tfh样细胞的表型、分化以及功能特点，为阐明炎性黏膜疾病的发生、发展以及治疗提供新的理论依据。

粘膜免疫系统广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是具有独特结构和功能的独立免疫体系。鼻粘膜表面与外界抗原直接接触，是机体呼吸道的第一道防线, 本课题以鼻粘膜炎症性鼻息肉为研究对象，正常鼻粘膜和病人外周血为对照，研究鼻粘膜的免疫反应特点，重点研究鼻粘膜组织中IL-21+的Tfh类似细胞的作用及功能研究。.我们的研究成果证实，鼻息肉组织中T细胞高表达IL-21，其中CD4+、CD8+、NKT和γδT细胞均能分泌高水平的IL-21。通过对IL-21+CD4+T细胞分析发现，鼻息肉组织中CD4+高表达细胞活化标志CD69，记忆细胞标志CD45RO，低表达CD62L和CCR7，表现为效应型记忆性T细胞。IL-21+CD4+T细胞在分泌IL-21的同时高表达IFN-γ，IL-21+IFN-γ+CD4+T细胞高表达T-bet、Bcl-6、CXCR5、PD-1、ICOS，同时具有Th1和Tfh细胞的基本特征。.对表达IL-21的CD8+T细胞分析发现，鼻息肉组织中IL-21+CD8+T细胞高表达IFN-γ, T-bet and Bcl-6,具有Tfh细胞的表型特征。淋巴细胞中IL-21+CD8+T细胞的比例和息肉的内镜、CT评分正相关，说明IL-21+Tfh细胞参与鼻息肉炎症的发生发展过程中。同时我们发现IL-12可诱导CD4+和CD8+Tfh类似细胞的生成.最后我们的研究还发现鼻息肉中IL-21+Tfh类似细胞产生的IL-21可诱导B细胞分化和产生抗体。IL-21能有效地诱导B细胞分化成浆细胞，并促进抗体IgG、IgM和IgA的生成，放大局部炎症反应。总之，我们的研究表明鼻息肉组织中表达高水平的IL-21,IL-21可促进B细胞的分化，促进抗体产生。而这一过程受到IL-12的正调控。我们对鼻息肉组织产生IL-21的细胞进行了一定程度的系统性研究，阐明了鼻息肉组织中B细胞分化和聚集的机制，更进一步的了解鼻息肉发病机制，充实了粘膜免疫的基础理论研究。