硫化氢在心力衰竭中的心脏保护作用以及与STAT3通路相关的分子作用机制

心力衰竭是现代社会中主要存在的心血管疾病，包括初始适应以及随后有害的神经介质及炎症代偿等系统紊乱。硫化氢作为第三种气体信号小分子近年来被广泛研究，本课题组和其他同行前期的发现证实了其在心血管系统中显著的保护作用，特别是对缺血性心脏病的保护。大蒜提取物中的含硫化合物SAC以及结构改造物SPRC能够显著促进内源性硫化氢生成酶CSE的活性，对心血管系统经实验证明保护作用显著。STAT3作为凋亡、血管新生等众多生理病理过程中的信号传导蛋白，调节着数条传导通路的顺利进行，已被证实在心血管系统中发挥着至关重要的作用。我们将硫化氢与STAT3结合，以心力衰竭为疾病模型，探究STAT3通路在硫化氢心力衰竭的心脏保护过程中的可能机制。本研究将为气体信号小分子（H2S）与其他重要信号传导与转录激活因子（STAT）的相互作用提供基础的理论依据。

背景：.血管新生是治疗心肌梗死引起的心肌损伤重要治疗策略。前期研究表明H2S和新型内源性H2S供体炳丙基半胱氨酸（SPRC）在心肌梗死中具有保护作用，但其具体的作用机制还不清楚；.同时，前期研究H2S具有抑制缺血心肌的炎症反应作用，在此炎症过程中的H2S的作用机制还不明确.主要研究内容： .SPRC显著性促人脐静脉内皮细胞增殖、黏附、迁移和小管形成并诱导血管环和Matrigel模型中的血管新生。在大鼠心肌梗死模型和小鼠下肢缺血模型中，SPCR能够引起结扎引起的血管新生。进一步机制说明，SPRC能够诱导STAT3的磷酸化发挥促血管新生作用，此作用可被siRNA干扰所取消。共结晶排除SPRC与STAT3的相互作用。而免疫共沉淀发现SPRC可促进VEGFR2与STAT3的相互结合。免疫荧光和染色质共沉淀表明SPRC可促进STAT3核转位并启动下游关键基因，如VEGF的转录。.H2S能够抑制IL-6的释放达到抑制LPS诱导的铁调素和铁离子的稳态作用。其作用是与其抑制JAK2/STAT3通路相关；进一步发现其调节铁调素水平与其SIRT1相关，H2S作用主要通过促进SIRT1表达，稳定SIRT1与STAT3相互作用，发挥抑制铁调素的产生。而沉默或抑制SIRT1能够取消H2S的上述作用，但过表达或激活H2S发挥模拟上述的作用。此作用在CSE敲除小鼠中也得到验证。.科学意义.SPRC可作为内源性H2S的供体，通过激活STAT3发挥血管新生治疗心肌梗死作用；.H2S通过促进SIRT1表达，稳定SIRT1与STAT3相互作用，发挥抗炎作用