活性气体分子H2S在心肌重构过程中的抗炎、免疫调节及机制研究

Immune inflammatory response plays a critical in the development and progression of cardiac remodeling. The interaction of immune cell infiltration and inflammation, however, is also evident throughout the process from initial injury to cardiac remodeling. Therefore, specific immune cell infiltration and inflammation are likely to provide novel therapeutic strategies for the treatment of heart failure. Hydrogen sulfide (H2S) is endogenously generated by cystathionine γ-lyase (CSE) and has been demonstrated to influence a wide range of physiological and pathological processes in cardiovascular system,but the CSE/H2S level decreased in ischemic myocardium. The infiltration of specific immune cells promotes NAPDH oxidase (Nox) expression/activity, histone deacetylase activation/modification, oxidative stress and transcription of the associated fibrotic genes. Regulation of Nox and HDAC has been described as a potent therapeutic intervention for cardiac remodeling. Our previous studies showed that H2S exerted cardioprotective actin in ischemic myocardium through anti-inflammatory, anti-oxidative, and anti-fibrotic actions. The results provided that modulation the level of CSE/H2S and inhibition of specific immune cell infiltration might prevent against cardiac remodeling. In the current study, we focus on (1) the interactions and mechanisms of CSE/H2S and immune cell infiltration and (2) the protective effect of CSE/H2S in cardiac remodeling is involved in regulation of Nox/ROS-HDAC axis inhibition. This study provide a novel therapeutic strategy for the treatment of cardiac remodeling.

免疫炎症反应在心肌重构发展过程中发挥至关重要作用，因此，调节缺血心肌中免疫炎症反应可能成为治疗心肌重构的重要策略。气体信号分子硫化氢（H2S）在心血管系统中由胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）产生，但在缺血心肌中CSE/H2S水平下降；特异性免疫细胞浸润具有促进缺血心肌中的NADPH氧化酶（Nox）/活性、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活/修饰并炎症反应、纤维化反应；Nox和HDAC在心肌重构过程中直接调控相关基因的转录；我们研究表明H2S能够抑制心肌重构过程中的氧化应激、炎症反应以及纤维化反应。本实验拟通过转基因CSE或/和免疫缺陷的方法，并结合临床心肌重构样品，（1）阐明CSE/H2S和免疫炎症反应在心肌重构过程中相互调节作用，（2）揭示CSE/H2S抗心肌重构机制与调控Nox/ROS-HDAC网络相关。本研究将为治疗心肌重构提供新策略

硫化氢（H2S）是新近发现的第三种气体信号分子，在心血管系统中主要由胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）催化生成并发挥众多的病理生理功能。心肌重构是心力衰竭发生发展的关键病理过程，涉及到各种应激损伤、免疫炎症反应、心肌纤维化以及表观遗传调控等复杂的机制。鉴于气体信号分子H2S广泛的病理生理活性，本项目对其在心肌重构过程中以下相关方面的作用及机制进行研究，包括：H2S 对MI心肌缺血炎症期的淋巴细胞亚型、单核细胞亚型浸润以及炎症细胞因子的影响；敲除/过表达CSE 对心肌缺血炎症期的淋巴细胞亚型、单核细胞亚型浸润以及炎症细胞因子的影响；敲除/过表达CSE 对心肌缺血炎症期、增殖期的氧化应激、纤维化反应的影响及其与表观遗传学研究；免疫细胞浸润抑制对心肌缺血引起的CSE/H2S水平及其调控网络研究；CSE/H2S对心肌重构引起的免疫反应、炎症反应的调控新机制研究探索。通过上述研究，将阐明CSE/H2S 在调控心肌重构过程中的免疫反应、炎症反应的直接作用，分析MI导致CSE/H2S 水平降低的调节机制，同时观察CSE/H2S系统对心肌重构发生、发展过程的影响及调控机制，包括免疫调节、炎症抑制、纤维化反应，最后通过心脏组织细胞培养深入分析CSE/H2S 抗心肌重构作用的确切机制，探索/寻求治疗心肌重构新策略及潜在靶点。本项目研究结果揭示了特异性免疫细胞介导MI引起CSE/H2S 水平下调及可能机制，在明确H2S心脏保护基础上，阐明了CSE/H2S 通过调控MI引起免疫反应、炎症反应抑制心肌重构发生、发展，并进一步揭示其表观遗传学机制。