基于肝郁脾湿病机研究抑郁症学习记忆障碍大鼠的海马cAMP-PKA-CREB-BDNF通路表达及中药干预效应

研究证实抑郁症广泛存在着学习记忆等认知功能障碍，其机制可能与海马cAMP-PKA-CREB-BDNF通道失调相关，抗抑郁西药虽能调节该通道，在一定程度上改善学习记忆功能，但难以恢复至原有水平，成为抑郁症复发和慢性化的根源。本课题组基于临床实践，提出"肝郁脾湿"为抑郁症学习记忆障碍的核心病机。前期研究发现，醒脾开郁法对抑郁大鼠中枢单胺递质有良好的调节作用，临床观察其不仅可改善抑郁患者的情绪，也能明显提高学习记忆功能。因此本研究拟采用醒脾开郁方，对照疏肝解郁方、健脾化湿方及抗抑郁西药，观察抑郁症学习记忆障碍大鼠的宏观表征、学习记忆行为、海马微观结构及cAMP-PKA-CREB-BDNF通道各靶点表达的差异，以药示理，揭示"肝郁脾湿"病机的分子生物学基础，丰富抑郁症学习记忆障碍"肝郁脾湿"病机的科学内涵，为醒脾开郁法防治抑郁症学习记忆障碍推广应用提供科学依据。

抑郁症是一种综合性精神疾病，国内外研究发现抑郁症患者除了情绪低落等情绪及躯体症状外，普遍伴有以注意力不能集中，记忆力下降、执行功能降低为主的认知障碍表现。到 2020 年抑郁症将成为全世界人类死亡与残疾的第二大原因，成为严重公共卫生问题。一些国内外的调查发现部分患者的情绪低落确实得到缓解，但大约50%-65%的患者会对自己愈后的生活不满，认为记忆能力不如从前，自我评价差，工作、与人交往等社会功能难以恢复。虽然抗抑郁西药广泛运用于临床，还存在副反应大，不良反应多等问题，对认知障碍的回复不尽人意。. 中医学认为抑郁症多与肝脾相关。肝主疏泄，调畅气机，调达情志。肝气郁结可见胸闷气短、善太息、悲伤、愉快感缺失等表现；日久，木克脾土，加之忧思日久伤脾，则气血生化不足、水湿内生；进而不能充养脑髓，又水湿阻遏清阳，神机失灵，故见思维迟钝、反应缓慢、记忆力减退、注意力下降等表现。大量抑郁症中医证候流行病学调查显示，肝郁脾虚证为抑郁症最常见的证候，老年抑郁症多以肾虚肝郁为主。. 已证实 cAMP-PKA-CREB 途径在学习记忆信号通路中发挥着关键作用。抗抑郁治疗一段时期后细胞内的该信号通路可被激活。BDNF也对学习记忆及各种情绪的正常调节和维持具有重要的作用，影响神经元的存活与生长、突触的可塑性和长期记忆的形成。. 醒脾解郁法在临床上改善患者抑郁症状及学习记忆等认知障碍取得了较好疗效。但其作用机制尚不清楚。本实验随机分为8组：正常对照组、模型对照组、醒脾解郁方（XPJY）高、中、低剂量组、舍曲林组、健脾组、疏肝组。采用21d慢性不可预见性温和应激结合孤养方法造成大鼠抑郁模型，以Morris水迷宫评价学习记忆能力，以western blod等法测定cAMP-PKA-CREB-BDNF通路表达。21天后，与正常组比较，模型组糖水偏好显著下降以及矿场实验明显增加，表明抑郁模型造模成功；而水迷宫时间明显增加，说明模型组较正常组学习记忆能力显著下降；同时，模型组大鼠海马cAMP-PKA-CREB-BDNF及CREB、BDNF mRNA的表达水平均明显降低。与模型组比较，XPJY高剂量组能显著改善模型大鼠抑郁、学习记忆能力及cAMP-PKA-CREB-BDNF表达水平。XPJY方可能通过调节cAMP-PKA-CREB-BDNF通路进而起到改善抑郁和学习记忆的作用。