基于NR相关信号通路研究“虚、瘀、郁”状态下糖尿病并发抑郁症海马损伤的机制及中药干预

Diabetes with depression (DD) secondary to diabetes, its incidence accounts for approximately 30% suffering from diabetes, the pathogenesis is still unknown.In recent years, studies have shown that N-methyl-D-aspartate receptor (NR) is a glutamate-sensitive ion channels receptor, the pathways can regulate the apoptosis of hippocampal neurons, synaptic remodeling and 5 - serotonin system, closely related to the HPA axis hyperactivity induced hippocampal damage.This project based on the topics related to "The DD rats with HPA axis hyperactivity, cortisol (COR)and corticotropin-releasing hormone (CRH) elevated levels of hippocampal neurons structural plasticity reduce", intending to combine the understanding about DD pathogenesis of TCM Pathogenesis and modern medicine, using patch clamp, flow cytometry, WB and RT-PCR technology, to prove the molecular mechanism about"COR, CRH level rise, through the NR related signaling pathways, mediated hippocampal damage, leading to the DD occurs", to reveal the characteristics of the DD hippocampal damage morphology - function, pathogenesis and correlation between "asthenia", "stasis" and "Yu" from the whole - cell - molecular level, dual-angle from shape - function.To provide new ideas and targets for studies of pathogenesis and prevention about DD, using intervention of nourishing yin,benefiting vital energy, circulation and Jieyu.

糖尿病并发抑郁症（DD）继发于糖尿病，发病率约占糖尿病患者的30%，其发病机制至今未明。近年研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）是一种谷氨酸敏感性离子通道受体，其相关通路可调控海马神经元调亡、突触重塑及5-羟色胺系统，与HPA轴亢进致海马损伤密切相关。本项目根据课题有关"DD大鼠HPA轴亢进，皮质醇（COR）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平升高，海马神经元结构可塑性降低"的研究结果，结合中医病机及现代医学对DD发病机理的认识，拟采用膜片钳、流式细胞、WB及RT-PCR等技术，从整体-细胞-分子三水平、形态-功能双角度，探明"COR、CRH水平升高，激活NR相关信号通路，介导海马损伤，导致DD发生"的分子机制，揭示DD海马损伤的特点与规律，以及"虚、瘀、郁"病机与其发生机制的相关性，并采用滋阴益气、化瘀解郁治则的中药复方干预反证，为DD发病机制的研究及防治提供新的思路与靶点。

糖尿病并发抑郁症( diabetes mellitus with depression，DD) 继发于糖尿病，具有危害大、自杀率高的特点。糖尿病患者抑郁症发病率约等于非糖尿病人群的2 ～ 3 倍，约有20% ～ 30%的糖尿病患者共病抑郁症。然而，DD的相关研究多局限于临床，其确切发病机制至今尚未阐明。.研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）是一种谷氨酸敏感性离子通道受体，其相关通路可调控海马神经元调亡、突触重塑及5-羟色胺系统，与HPA轴亢进致海马损伤密切相关。本项目根据课题有关“DD大鼠HPA轴亢进，皮质醇（COR）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平升高，海马神经元结构可塑性降低”的研究结果，认为DD的发病机制可能为：“虚、瘀、郁”病机状态下，COR和CRH水平升高，激活NR相关信号通路，介导海马损伤，从而导致DD发生。.本研究在前期研究的基础上，以尾静脉注射STZ（38 mg/kg）联合28天慢性应激诱导的DD动物模型和高糖（150 mM）联合皮质酮（200 μM）诱导的DD细胞模型为研究对象，分别从体内、体外两方面，探讨NR相关信号通路激活从而诱导DD发生的分子机制以及益气滋阴、化瘀解郁的中药复方左归降糖解郁方的干预机制。研究结果表明，左归降糖解郁方能够降低关键靶点NR的基因和蛋白表达，逆转模型大鼠HPA轴高亢现象，升高脑内单胺递质水平，促进突触可塑性蛋白cofilin、actin、CaMKⅡ、SynGap表达并抑制凋亡相关蛋白JNK、c-fos、Elk-1、BAX、caspase8表达，最终起到良好的治疗作用。.综上，本研究阐明了糖尿病状态下，COR和CRH含量显著增加，通过激活NR相关信号通路，介导海马损伤，最终导致DD发生的分子机制。本研究不仅揭示了DD的发病机制，同时也为DD的有效防治提供了新的思路与靶点。