精神分裂症断裂基因1（DISC1）调节胰岛素抵抗的作用机制研究

Schizophrenia is one of the most serious mental illnesses with a lifetime prevalence about 1%. Epidemiological surveys demonstrate a higher prevalence of type 2 diabetes in patients with Schizophrenia. However the mechanism of this phenomenon still remains unknown. Our previous studies have found that ipGTT and ITT of DISC1 transgenic mice (a well-established mouse model of schizophrenia) was significantly impaired, showing insulin resistance phenotype, which maybe result from inhibition of the PI3K/AKT signaling pathway in liver and abdominal adipose tissue. While its exact mechanism still needs further study. In this study, by employing the DISC1 transgenic mouse, we intend to investigate the effect on glucose and lipid metabolism, analyze the possible mechanism, and eventually verify the mechanism in schizophrenia patients. Finally through this project, we hope to expand our knowledge of the pathogenesis of insulin resistance in schizophrenia, and thus provide clues for drug development and clinical treatment.

精神分裂症是最严重的精神疾病之一，终身患病率约为1%。流行病调查研究显示精神分裂症患者中Ⅱ型糖尿病患病率约为普通人群2-4倍，但其原因至今尚未阐明。我们前期研究发现，目前公认的精神分裂症模型鼠——精神分裂症断裂基因1（DISC1）转基因小鼠中糖耐量和胰岛素耐量受损，呈现胰岛素抵抗表型，其作用机制可能通过抑制肝脏和脂肪组织中PI3K/AKT信号通路，阻滞了胰岛素信号传递，导致胰岛素抵抗。此部分结果目前未找到相关文献报道，但具体作用蛋白和作用机制还需进一步研究。本研究拟利用DISC1转基因小鼠模型为载体，（1）对该模型小鼠糖脂代谢表型进行系统的整体动物评价；（2）在胰岛素敏感组织和细胞中筛查具体作用蛋白，探讨作用机制；（3）进一步在精神分裂症患者血浆样本中验证，以阐明精神分裂症中糖脂代谢紊乱机制是否具有普遍性。本课题将探索精神分裂症中胰岛素抵抗的发生机制，进而为开发相关药物和临床干预提供线索。

精神分裂症是最严重的精神疾病之一，终身患病率约为1%。流行病调查研究显示精神分裂症患者中Ⅱ型糖尿病患病率约为普通人群2-4倍，但其原因至今尚未阐明。我们研究发现，目前公认的精神分裂症模型鼠——精神分裂症断裂基因1（DISC1）转基因小鼠中糖耐量和胰岛素耐量受损，呈现胰岛素抵抗表型，并且氧气消耗降低，基础代谢率降低。其作用机制可能通过抑制骨骼肌中的葡萄糖氧化，促进脂肪细胞分化。深入探索发现，其分子机制可能是通过抑制线粒体呼吸链的活性。本课题探索了精神分裂症中胰岛素抵抗的发生机制，进而为开发相关药物和临床干预提供了线索。