Ndrg2基因在胰岛素抵抗与恶性肿瘤发生相关性中的研究

人ndrg2基因是我们先克隆到的一个受Myc下调，在大多数肿瘤细胞中低表达的抑癌候选基因，它在小鼠和人的胰岛细胞中特异表达，是Akt的磷酸化蛋白、参与胰岛素信号转导、保护胰岛免受脂毒性，推测ndrg2对胰岛细胞的发育、分化和功能有重要作用。因此我们拟建立一个可控性的胰岛特异性的ndrg2敲除小鼠，此模型小鼠,在人为控制下只限于胰岛细胞ndrg2基因被 Knock out的表型，而胰岛素依赖的其他靶组织，肌肉、脂肪、肝等ndrg2正常表达，这就能从动物整体水平研究ndrg2基因为什么在胰岛特异性表达，参与胰岛β细胞胰岛素刺激的信号转导通路的具体位置，与β细胞自身胰岛素抵抗的关系，与外周胰岛素抵抗的关系，在这种微环境下研究模型小鼠对自发性肿瘤、化学诱导肿瘤与基因缺陷肿瘤生长的易感性。阐明这些问题对于认识ndrg2的功能、对2型糖尿病分子机制的再认识、对胰岛素抵抗与肿瘤之间的相关性认识有重要意义

我们拟建立一个可控性的胰岛特异性的ndrg2敲除小鼠，此模型小鼠,在人为控制下只限于胰岛细胞ndrg2基因被 Knock out的表型，而胰岛素依赖的其他靶组织，肌肉、脂肪、肝等ndrg2正常表达，这就能从动物整体水平研究ndrg2基因为什么在胰岛特异性表达，参与胰岛β细胞胰岛素刺激的信号转导通路的具体位置，与β细胞自身胰岛素抵抗的关系，与外周胰岛素抵抗的关系，在这种微环境下研究模型小鼠对自发性肿瘤、化学诱导肿瘤与基因缺陷肿瘤生长的易感性。阐明这些问题对于认识ndrg2的功能、对2型糖尿病分子机制的再认识、对胰岛素抵抗与肿瘤之间的相关性认识有重要意义. . 该项目获得的是小额一年资助（14万），研究内容中的第一年研究计划是：建立胰岛细胞特异ndrg2基因敲除动物模型,其中第一个转基因小鼠；Loxp-ndrg2第16外显子- Loxp转基因小鼠，已经建立成功。第二个可控性、胰岛特异的Cre酶转基因小鼠；需要构建胰岛特异的Cre酶载体，关键有两个影响成败的因素;一个是Cre酶胰岛特异性的问题，另一个是Cre酶可控性问题。修改方案：由于建立可控性、胰岛特异的Cre酶转基因小鼠有一定风险，因此，先构建一个CMV启动子控制的全身性ndrg2基因敲除模型，即使胰岛ndrg2基因敲除后没有表型，其他组织ndrg2敲除的表型也能够进行研究，不会使研究落空，处于这样的考虑，我们完成了全身性ndrg2基因敲除模型，并进行了表型分析。