基于嘧啶核心骨架的新型CDK2抑制剂的设计、合成及生物活性研究

细胞周期是细胞生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控，调控失调会导致细胞过度增殖，从而引发肿瘤。以细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)为靶点的药物可以阻断细胞周期，控制细胞增殖，从而达到抗肿瘤的目的。目前我们组已设计、合成了一批新型CDK2抑制剂，生物活性检测发现化合物YWW-C对肝癌细胞HepG2具有显著的抗肿瘤活性（IC50= 9.4μM）。本项目拟在现有工作的基础上，以其为先导化合物，对结构中的A、B、C三个关键部位进行进行结构改造和修饰，并进行活性测试。在此基础上，采用CoMFA、CoMSIA 方法从分子的三维结构角度讨论化合物的立体性质、静电性质、疏水性质等与活性之间的关系，建立有较高预测能力的3D-QSAR模型，为化合物结构的优化和修饰提供理论指导，以发展具有进一步修饰与开发潜力的高活性先导化合物。

本项目以YWW-C为先导化合物，对嘧啶环2-位、4-位、5-位以及嘧啶环骨架进行系统的结构修饰和改造，设计并合成了三大类（Ⅰ、Ⅱ、C系列）共49个未见文献报道的新型嘧啶类衍生物，并测试了其对人肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA-MB-23、乳腺癌细胞MCF-7的肿瘤抑制活性。结果表明, 所合成的部分目标化合物对这四种癌细胞具有很好的抑制活性。尤其是化合物Ⅰv、Ⅰw对四种测试细胞的抑制活性均明显优于对照药品5-Fu。此外，利用流式细胞技术研究了Ⅰw 对MDA-MB-231细胞周期的影响，结果发现该化合物可以改变乳腺癌细胞MDA-MB-231在各周期数目分布的比例，明显的将细胞生长阻滞在G2/M期，并表现出剂量依赖效应。酶活性水平的测试结果表明，化合物C-4、Ⅰf对CDK2的抑制活性的IC50分别达到了34、58 nM。此外，采用CoMFA、CoMSIA 方法研究了氨基嘧啶类衍生物的三维定量构效关系，为进一步的化合物设计及活性化合物的深入研究奠定了基础。