化疗重编程肿瘤间质介导卵巢癌耐药的机制研究

Ovarian cancer (OC) is the most fatal gynecological malignant disease for its high incidence of relapse, metastasis and chemoresistance. Recent studies suggest that stromal component plays an important role in chemoresistance, however, the mechanisms remain unclear. We found that CAFs promoted tumor progression via tumor-promoting inflammation, ECM remodeling and fibroblast activation in our previous studies. On this basis, a set of chemoresistance associated cytokine genes were found in chemotherapy-stimulated CAFs using bioinformatics analysis and primary CAFs experiments. Furthermore, a 3D organotypic co-culture model, which faithfully represents the microenvironment in vivo, showed an obvious chemoresistance in OC cells supported by chemotherapy-induced CAFs. Taken together, we hypothesized that chemointervention reprograms CAFs into a tumor-promoting phenotype, which can induce chemoresistance in OC. Taking this as the foundation, our study is expected to reveal the complicated mechanisms in the progression of CAFs reprogramming and subsequent OC chemoresistance. Further molecular targeted therapies against the activated signaling in cisplatin-stimulated CAFs will shed the new light on the study of ovarian cancer chemoresistance and ultimately provide a potential scheme to improve chemotherapeutic efficacy.

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病，化疗耐药、复发和转移是其致死率高的根本原因。近年研究认为肿瘤微环境中间质成分在肿瘤化疗耐药过程中起到重要作用，但其分子机制尚不清楚。前期研究中我们发现间质CAFs通过介导炎症、ECM重塑和维持自身活化促进卵巢癌进展。本项目拟在此基础上，运用高通量测序技术结合生物信息学分析方法，筛选化疗后间质CAFs中显著升高的耐药相关分泌表型基因，通过3D共培养技术、PDTX移植瘤模型及卵巢癌临床标本进一步验证上述基因在CAFs支持卵巢癌肿瘤细胞耐药中的作用，并阐明化疗诱导CAFs介导卵巢癌获得性耐药的机制。该研究以困扰卵巢癌临床治疗的化疗耐药为突破口，有针对性地靶向肿瘤间质的化疗反应，从而为卵巢癌化疗增敏提供潜在靶点。

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤中致死率最高的疾病。由于起病隐匿，早期诊断困难，70%的患者确诊即为晚期，加之后期化疗耐药，70%的患者终将面临复发，导致卵巢癌死亡率居高不下。为了提高卵巢癌的治疗效果，PARP抑制剂被美国国立综合癌症网络（NCCN）纳入卵巢癌诊治指南。研究结果显示PARP抑制剂可显著延长铂敏感复发及同源重组修复缺陷（HRD）卵巢癌患者的生存期，但是不可避免地面临耐药性，并且对铂耐药患者维持治疗疗效尚无定论。. 癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过不同的方式在耐药性中发挥重要作用。抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗，不仅影响肿瘤细胞，而且调节CAFs的表型和特征，这反过来会减弱治疗反应。关于间质成纤维细胞对卵巢癌(OC)中多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)的反应及其对肿瘤细胞的影响，我们所知甚少。. 本研究旨在评估CAFs对PARPi的反应性及其对卵巢癌PARPi耐药的潜在影响。我们发现卵巢癌间质成纤维细胞表现出对PARPi的内在抗性，并在给予PARPi后被进一步激活。PARPi刺激的成纤维细胞表现出一种特殊的分泌谱，其特征是CCL5、MIP-3α、MCP3、CCL11和ENA-78分泌增加。机制上， PARPi通过激活NF-κB信号通路诱导间质成纤维细胞自分泌CCL5细胞因子。此外，在BRCA1 /2突变和BRCA1 /2野生型异种移植瘤模型中，CCL5中和抗体部分逆转了PARPi所诱导的成纤维细胞激活，并增强了PARPi的肿瘤抑制作用。我们的研究表明，PARPi可以通过促进CCL5自分泌来介导并维持间质成纤维细胞的激活。靶向CCL5可能为攻克PARPi耐药提供一种新的治疗方式。