肺脏RAAS的新组分：ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴对肺纤维化的作用机制

肺内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是肺纤维化研究热点，血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素II（AngII）-AT1受体轴的激活可促肺纤维化。 然而，ACEI和AT1受体阻断剂抗肺纤维化作用有限，寻找RAAS中有效治疗靶点是急需解决的问题。RAAS新组分：ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴的发现为肺纤维化研究指明方向。该轴可显著抑制ACE-AngII-AT1受体轴，对急性肺损伤有保护作用，可抑制心、肝、肾纤维化，而对肺纤维化作用鲜见报道。本前期工作显示，Ang(1-7)可抑制AngII对人肺成纤维细胞（HFL-1）RhoA-Rock、Smad通路的激活效应。本研究采用慢病毒转染技术，增强或抑制ACE2表达，观察对HFL-1细胞RhoA-Rock、Smad通路和对大鼠肺纤维化的影响；观察Ang(1-7)对HFL-1上述通路影响。为阐明RAAS在肺纤维化作用机制提供新思路。

背景：肺纤维化是一种严重威胁人类健康的疾病，目前临床上对肺纤维化的治疗缺少有效的方法。研究表明，肺组织肾素-血管紧张素系统（RAS）在肺纤维化的发生及发展中起重要作用。RAS 中新发现的ACE2-Ang(1-7)-Mas轴对RAS 有明显的负调控作用，该轴能否有效地抑制肺纤维化及其分子机理等问题尚未系统地阐明。本课题就这些重要的科学问题展开研究。 .方法：体内试验部分：建立博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化动物模型。分别予以以下干预：慢病毒介导的lenti-ACE2气管内注入，使大鼠肺组织过表达ACE2，以期产生内源性Ang-(1-7)；此外，大鼠皮下持续泵入外源性Ang-(1-7)。 观察ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的抑制作用，检测对Smad和RhoA-Rock信号通路的影响。体外实验部分：通过慢病毒转染使肺原代成纤维细胞（或人胚肺成纤维细胞系）过表达ACE2，或者予以Ang-(1-7)干预，观察ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴对AngII诱导的成纤维细胞合成细胞外基质的抑制作用，并检测对Smad和RhoA-Rock信号通路的影响。.结果：ACE2和Ang-(1-7) 可明显减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，显著抑制AngII刺激的肺成纤维细胞分泌I型胶原。同时，ACE2和Ang-(1-7)能够明显抑制Smad2/3及moesin的磷酸化，减少TGF-beta mRNA 及 RhoA、CTGF蛋白的表达，并且抑制I型胶原的表达。ACE2和Ang-(1-7)的上述作用可被Mas受体阻滞剂A-779阻断。.结论： ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴通过抑制Smad及RhoA-Rock信号通路抑制博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化。ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴可能是肺纤维化治疗的新靶点。