小头畸形相关蛋白WDR62在大脑皮层神经迁移中的功能研究

MCPH (autosomal recessive primary microcephaly) is a neurodevelopmental disorder which is characterized by decreased brain size and mental retardation. MRI (magnetic resonance imaging) images of MCPH patients showed severe affected in cerebral cortex. WDR62 (WD40-repeat protein 62), also known as MCPH2 has been identified recently to be related to human MCPH. Our previous data showed that WDR62 regulated neurogenesis through JNK pathway. Differentiated neurons migrating towards the right place is crucial for brain architecture and function. In utero electroporation technology and knock out mice will be used to investigate the function of WDR62 in cortical neuron migration. Time-lapse imaging, quantitative mass spectrometry and other biochemical methods will be applied to further explore the underlying molecular and cellular mechanism. This project will help us better understand pathogenesis of MCPH and provide clues for the clinical treatment of microcephaly.

常染色体隐性遗传小头畸形（autosomal recessive primary microcephaly, MCPH）是一种神经系统发育障碍疾病，病人主要表现为头围减小，并伴随一定程度的智力障碍。核磁共振扫描结果显示病人的大脑皮质区受到严重影响。WDR62（WD40-Repeat Protein 62）是最近发现的MCPH致病蛋白，又称MCPH2。我们前期研究结果发现WDR62通过JNK信号通路调控神经前体细胞的自我更新和分化。分化的神经细胞是否能迁移到达确切的位置决定了大脑结构和功能的正确形成。本研究采用子宫内电转技术和基因敲除小鼠模型相结合研究WDR62缺失对大脑皮层神经迁移的影响。通过时间推移成像技术及定量质谱等细胞生化手段进一步探讨其潜在的分子细胞学机理。该研究将进一步加深对MCPH发病机理的认识，并为MCPH的治疗提供理论依据。

常染色体隐性遗传小头畸形（autosomal recessive primary microcephaly; MCPH）是一种神经系统发育障碍疾病，病人主要表现为头围减小，并伴随一定程度的智力障碍。核磁共振扫描结果显示病人的大脑皮质区受到严重影响。WDR62（WD40-Repeat Protein 62）是最近发现的MCPH致病蛋白，又称MCPH2。我们前期研究结果发现WDR62通过JNK信号通路调控大脑皮层神经前体细胞的自我更新和分化。分化的神经细胞是否能迁移到达确切的位置决定了大脑结构和功能的正确形成。WDR62基因突变病人除脑体积减小外还表现出胼胝体发育不良，暗示神经迁移障碍。本研究采用子宫内电转技术和基因敲除小鼠模型相结合研究WDR62缺失对大脑皮层神经迁移的影响。研究发现，WDR62缺失导致神经细胞聚集在大脑皮层的中间层暗示神经迁移障碍。观察正在的迁移的神经细胞的结构和形态发现WDR62缺失使得迁移细胞从多级向双极的转变出现问题。进一步研究发现，在WDR62 缺失的细胞中，中心体不能很好地定位在导向突附近的胞体中。说明WDR62可能通过调控中心体在细胞中的定位来影响神经细胞的迁移过程。最后通过定量蛋白质谱等分子化手段研究发现，WDR62导致Reelin信号通路蛋白显著下调，具体机制还在研究中。该研究将进一步加深对MCPH发病机理的认识，并为MCPH的治疗提供理论依据。