Amot-NF2和WWC1-NF2复合物的结构及其调节Hippo信号通路的作用机制

Hippo signaling pathway plays an important role in the control of organ size andthe maintenance of tissue homeostasis. The Amot-NF2 and WWC1-NF2 complex is an important regulatory complex in the upstream of the Hippo signaling pathway. The assembly of these two complex and its mechanism in the Hippo signaling pathway remain to be elucidated. In order to understand the strunctural and functional mechanism of these complex, we will use multi-disciplinary research methods to study the three following parts: NF2/Merlin autoinhibitory structure and regulation mechanism; study the structure and regulation mechianism of Amot-NF2 and WWC1-NF2 binary complex; the mechanism of WWC1 in regulating Hippo signaling pathway through the new binding protein X. The research results of this project will elucidate the upstream regulation mechanism of Hippo signaling pathway, reveal the assembly of the Amot-NF2、WWC1-NF2 and WWC1-protein X complex and clarify the tumorigenesis and developmental process of cancer causing by mutation of the complex protein.

Hippo信号通路在器官大小的控制和组织稳态的维持中起着重要的作用，该信号通路的异常与癌症的发生发展密切相关。Amot-NF2和WWC1-NF2复合物是Hippo信号通路上游的重要调节复合物，目前关于这两个复合物的结构基础及其在Hippo信号通路中的调节机制还有待进一步阐明。为了深入理解这两个复合物装配的结构基础和相关功能机制，我们将综合运用多学科交叉手段，研究以下三个方面的内容：NF2/Merlin自抑制构象的结构基础和调节机制；Amot-NF2二元复合物和WWC1-NF2二元复合物的结构与调节Hippo信号通路的分子机制；WWC1和其新结合蛋白X调节Hippo信号通路的作用机制。本项目将通过复合物结构的解析，揭示Amot-NF2、WWC1-NF2和WWC1-蛋白X复合物调节Hippo信号通路的分子机制，阐明这些复合物蛋白蛋白突变导致肿瘤的发生发展的作用机制。

Hippo信号通路在器官大小的控制和组织稳态的维持中起着重要的作用，该信号通路的异常与癌症的发生发展密切相关。Amot-NF2和WWC1-NF2复合物是Hippo信号通路上游的重要调节复合物。为了深入理解这两个复合物装配的结构基础和相关功能机制，我们将综合运用多学科交叉手段，研究以下三个方面的内容：NF2/Merlin自抑制构象的结构基础和调节机制；Amot-NF2二元复合物和WWC1-NF2二元复合物的结构与调节Hippo信号通路的分子机制；WWC1和其新结合蛋白X调节Hippo信号通路的作用机制。本项目将通过复合物结构的解析，揭示Amot-NF2、WWC1-NF2和WWC1-蛋白X复合物调节Hippo信号通路的分子机制，阐明这些复合物蛋白突变导致肿瘤的发生发展的作用机制。.截止目前，我们解析了果蝇Merlin的FERM结构域和CTD结构域复合物晶体结构，阐明了果蝇源Merlin相对于人源Merlin处于“闭合”构象的结构基础，初步阐明了脂质调节果蝇Merlin自抑制构象的分子机制。对于人源NF2-Kibra二元复合物已经收到了分辨率为2.46A的native蛋白数据和分辨率为3.5A左右的硒代蛋白数据。在Kibra上找到了一个磷酸化修饰位点，其可以增强Kibra与NF2的结合，从而激活Hippo信号通路。在果蝇中对该磷酸化位点进行验证时，发现过表达模拟磷酸化修饰的Kibra（Y>D）和NF2时，其激活Hippo信号通路的能力却没比野生型的更强，其中的分子机制还在进一步研究中。.此外，在本项目基金的支持下，我们解析了人源SMARCB1/SMARCC2和酵母源SNF5/SNF3二元复合物的结构，揭示了SMARCB1抑制肿瘤增殖以及SMARCB1基因突变导致横纹肌样肿瘤等肿瘤的分子机制，该研究结果对SMARCB1缺失导致的肿瘤的治疗和药物开发具有指导意义。另外，我们解析了人源SS18/BRG1和酵母SNF11/SNF2两个亚复合物的结构。研究表明SS18-SSX液液相分离或与BRG1的结合都有助于SS18-SSX在滑膜肉瘤中的致癌活性。该研究结果初步揭示了滑膜肉瘤发生的分子机制，并为其治疗和药物开发具有指导意义。