Hippo/YAP信号通路在血管老化中的作用机制

The incidence of abdominal aortic aneurysm increases with age and is closely related to vascular aging. We found that angiotensin II inhibits the expression of YAP in the vascular smooth muscle cell (VSMC) of aged mice. By proteomics, we found that YAP was associated with Nrf2, and we speculated that YAP could increase the activity of KEAP1-Nrf2 signaling pathway to increase the antioxidant capacity of VSMC and combat aging. In this project, we will study the changes of YAP expression, its regulation mechanism and function in vessel aging in response to aging stimuli; the effect of YAP on the KEAP1-Nrf2 signaling pathway, its underlying molecular mechanism and significance in cell senescence; At last, we will use VSMC specific YAP overexpression mice and establish aging related abdominal aortic aneurysm model to validate the effect of YAP on vascular aging and explored the strategy of targeting VSMC YAP against vascular aging.

腹主动脉瘤随着年龄的增加而发病率明显增加，与血管衰老密切相关。我们前期结果发现血管紧张素II抑制老龄小鼠血管壁平滑肌YAP的表达，通过蛋白组学方法我们发现YAP与Nrf2结合，我们推测YAP可以通过增加KEAP1-Nrf2信号通路活性，从而增加平滑肌细胞抗氧化能力并对抗衰老。本项目将分别探究衰老刺激下，YAP表达变化，调节机制及其对平滑肌细胞衰老应答的影响；YAP对KEAP1-Nrf2信号通路的影响、其中的分子机制，以在细胞衰老中的意义；利用平滑肌细胞特异性YAP过表达小鼠衰老相关腹主动脉瘤模型，体内验证YAP抑制血管老化的效应，探寻靶向平滑肌细胞YAP的抗血管老化防治策略。

血管衰老导致血管结构和功能进行性下降，以血管内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞表型转化，基质断裂，胶原形成等为特点，进而引发动脉顺应性降低、僵硬度增加等一系列血管衰老表现。项目实施按照研究计划执行，研究结果阐明衰老过程中血管Hippo/YAP信号通路的改变，以及其在血管衰老中的作用。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤是血管衰老及血管硬化的表现，二者有着共同的病理基础。本课题利用模式生物建立血管衰老研究动物模型（动脉粥样硬化、高血压及腹主动脉瘤），通过质谱检测蛋白组学、代谢组学等多种方法，以器官生长的重要因子YAP为突破口，明确了其在血管内外微环境稳态（血流剪切力、血管紧张素II及炎症因子）的改变及其发生机制，阐述了其在血管衰老、硬化、炎症反应等多层面的作用，为组织器官衰老及退行性变化的共性机制和器官特异性改变提供潜在分子靶点/信号通路。目前共发表标注研究论文4篇，其中影响因子10分以上的研究论文3篇（1篇Circ Res，1篇J Clin Invest，1篇Hypertension）；申请国家发明专利2项。主要完成的研究内容分为如下5个部分：1）发现湍流介导的内皮激活过程中α5激活介导YAP 通路活化的重要分子机制; 2）揭示了巨噬细胞YAP在巨噬细胞炎症以及动脉粥样硬化中的作用与分子机制; 3）内皮细胞mTORC1缺失通过YAP信号通路介导血管的舒张障碍以及高血压的作用与机制研究; 4）内皮细胞AnnexinA2介导湍流引起integrin α5转位及动脉粥样硬化发生的机制研究。5）平滑肌细胞YAP通过促进TGFβ/Smads信号通路减少腹主动脉瘤形成的机制研究。此外，申请并获批专利2项，项目负责人获得国家自然科学基金委杰出青年基金资助，共培养研究生7名。