二甲双胍抑制交感激活引起的心脏炎症反应的机制研究

β-adrenergic over activation plays an important role in cardiac inflammation and remodeling. Metformin provides cardiovascular protection that cannot be attributed only to its antihyperglycemic effects. Our previous study showed that metformin attenuated cardiac remodeling. Our preliminary data suggested that metformin ameliorated cardiac inflammatory response and inflammasome activation upon β-adrenergic over activation. However, the underlying mechanism is unknown. The present study is to determine if metformin ameliorated cardiac inflammatory response upon β-adrenergic over activation via targeting inflammaome. Furthermore, the present study is to investigate the underlying mechanisms which include metformin targeting the canonical Gs/cAMP pathway and/or noncanonical β-arrestin and Sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2) pathways. These results will demonstrate the new mechanisms of metformin targeting cardiac inflammation, and will provide the new therapeutic targets for β-adrenergic over activation induced cardiac inflammation and remodeling.

心脏交感/β肾上腺素受体（β-AR）过度激活是导致心脏炎症反应及病理重塑的重要因素，而二甲双胍具有不依赖降糖作用的心脏保护作用。我们前期研究显示二甲双胍可以抑制病理性心脏重塑。预实验结果提示二甲双胍可以抑制交感β-AR激动引起的心脏炎症反应和炎性小体激活，但其分子机制不清。本研究旨在明确二甲双胍可通过多靶点抑制β-AR激动引起的炎性小体激活进而抑制心脏炎症反应，其具体机制包括抑制经典的Gs/cAMP通路与非经典的β-arrestin通路及固醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)通路。本研究将为二甲双胍提出新的心血管治疗靶点，并以此为基础找到特异性针对交感β-AR过度激活引起的心脏炎症反应及重塑的新治疗策略。

心脏交感/β肾上腺素受体（β-AR）过度激活是导致心脏炎症反应及病理重构的重要因素，而二甲双胍具有不依赖降糖作用的心脏保护作用。我们预实验结果提示二甲双胍可以抑制交感β-AR激动引起的心脏炎症反应，但其分子机制不清。本研究旨在明确二甲双胍可通过多靶点抑制β-AR激动引起的炎性小体激活进而抑制心脏炎症反应以及心脏病理性重构。本项目从以下两个方面对二甲双胍抑制心脏炎症反应的分子机制进行了系统分析。1 明确二甲双胍可以通过抑制交感β-AR激动引起的心脏炎性小体激活进而抑制心脏炎症反应。揭示了交感β-AR激动引起的心脏炎性小体激活是启动心脏炎症反应的关键因素，而二甲双胍可以通过激活AMPK，抑制这一过程。2 明确二甲双胍以AMPK依赖和非依赖途径多靶点抑制交感β-AR激动引起的心脏炎性小体激活及心脏重构。研究进一步探讨二甲双胍抑制炎症小体的分子机制，一方面，二甲双胍激活AMPK，AMPK磷酸化β-arrestin1，进而抑制β-AR激动引起的心肌细胞ROS的产生及NLRP3炎症小体激活，发挥心脏保护作用。另一方面，二甲双胍还可通过AMPK非依赖方式抑制急性交感β-AR激动后引起心脏重构。总之，通过本项目的实施，我们的研究发现二甲双胍可以通过AMPK依赖和非依赖途径多靶点抑制β-AR下游通路，从而抑制交感应激引起的心脏炎症反应和重构。本研究为二甲双胍提出新的心血管治疗靶点，并以此为基础找到特异性针对交感β-AR过度激活引起的心脏炎症反应及重塑的新治疗策略。